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Asociación sin ánimo de lucro, inscrita en el Registro Nacional de Asociaciones con el número 613.620. Pertenece a FEDER, Federación Española de Enfermedades Raras que une a toda la comunidad de familias con enfermedades poco frecuentes en España; y a FEEHM, Federación Española de Enfermedades Metabólicas Hereditarias.

 

Aciduria Glutárica Tipo 1

b

Guía de padres alemana

Guía para padres

Guía de padres alemana parte 2

Guía para padres

Mayores de 6 años

Recomendaciones para mayores de seis años

RECOMENDACIONES GA1 2016

Artículo de consenso internacional

PROTOCOLO URGENCIAS

Beatriz Casado Verrier

DENOMINACIONES

  • Aciduria glutárica tipo 1
  • Acidemia glutárica tipo 1
  • Deficiencia de glutaril CoA deshidrogenasa
  • AG1
  • Aminoaciduria dicarboxílica
  • Defecto de transporte de glutarato-aspartato
  • GCDHD
  • Glutaric Aciduria I
  • Glutaric Acidemia I
  • Glutaric Acidemia Type 1
  • Glutaryl-CoA -Dehydrogenase Deficiency
  • Glutaricacidemia Type 1
  • GA 1

DEFINICIÓN

La Aciduria Glutárica tipo 1 (GA1) es un trastorno poco frecuente, que se engloba dentro de los errores congénitos del metabolismo de los ácidos orgánicos (OAA).

Se considera una enfermedad neurometabólica que se hereda como un rasgo autosómico recesivo,  por una mutación en el gen GCDH, que produce deficiencia o ausencia en la actividad de la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa, que ayuda a descomponer los aminoácidos lisina, hidroxilisina y triptófano, que son las unidades básicas de las proteínas de los alimentos que consumen. El defecto enzimático provoca concentraciones elevadas de ácido glutárico, ácido 3-hidroxi-glutárico, ácido glutacónico y glutarilcarnitina en los tejidos corporales.

Publicaciones recientes, sin embargo, han desafiado esta visión, demostrando que el sistema nervioso periférico y los riñones también pueden estar implicados a largo plazo en la enfermedad. *1

Para poder utilizar las proteínas de los alimentos que comemos, el cuerpo las descompone en partes más pequeñas llamadas aminoácidos. Unas enzimas especiales modifican los aminoácidos para que el cuerpo los use y obtenga la energía y estructuras necesarias para el crecimiento y desarrollo. La falta de la enzima provoca niveles excesivos de estos aminoácidos, y sus productos de degradación intermedia pueden acumularse en sangre y orina, y causar daño en los ganglios basales del cerebro, que son regiones que ayudan a controlar el movimiento.

Se incluye entre las enfermedades que se identifican mediante el cribado metabólico de los recién nacidos en algunos países, como en España.

  • Sin tratamiento, los recién nacidos con GA1 pueden no tener más síntomas al principio que una cabeza ligeramente grande (macrocefalia), debilidad muscular (hipotonía) y retraso en el desarrollo. Una infección, fiebre, reacción a una vacuna o una cirugía, pueden causar déficits neurológicos durante los seis primeros años de vida, provocados por un episodio de daño grave de los ganglios basales (crisis encefalopática con daño en el núcleo estriado), lo que provocará una alta morbilidad y mortalidad. En algunos personas el daño cerebral puede ocurrir sin desencadenante, sin crisis clínicamente aparente a cualquier edad.
  • Sin embargo, si la enfermedad se diagnostica al nacer por cribado metabólico y comienza con tratamiento sin tener síntomas, el 80-90% de las personas con GA1 no desarrollarán síntomas y podrán llevar vidas saludables, ya que la lesión neurológica puede prevenirse mediante un tratamiento metabólico individualizado. Sin embargo, el tratamiento  después del inicio de los síntomas, es menos efectivo. *1
    • Dieta baja en lisina. El tratamiento dietético es más flexible después de los 6 años de edad y debe ser supervisado por centros metabólicos especializados.*1
    • Carnitina
    • Tratamiento de emergencia intensificado en procesos agudos de catabolismo; que debe seguirse estrictamente.

CAUSA

La causa de la GA-1 son las mutaciones en el gen GCDH, localizado en 19p13.2, que da las instrucciones de una proteína de la matriz mitocondrial dependiente del flavin-adenina-dinucleótidopara para producir la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa que se encuentra en la mitocondria, hígado, riñón, fibroblastos y leucocitos; que se encarga de la deshidrogenación del glutaril-CoA y de la descarboxilación del glutaconil-CoA a crotonil-CoA, implicada en las vías catabólicas de la L-lisina, L-hidroxilisina y L-triptófano; que se encuentran en todas las comidas que contienen proteínas.

QUÉ SUCEDE

En las personas con GA-1 la enzima intramitocondrial glutaril-CoA deshidrogenasa, no funciona bien o no se produce en absoluto; esto provoca la degradación incompleta de la lisina, triptófano e hidrolisina, que da lugar a niveles elevados del ácido glutárico, ácido 3-hidroxiglutárico, ácido glutacónico y glutarilcarnitina C5D5, que no pueden eliminarse y se acumulan en la sangre y la orina. Pueden afectar a la salud, el crecimiento, desarrollo y el aprendizaje.

  • La L-lisina es un elemento necesario para la construcción de todas las proteínas del organismo. Desempeña un papel importante en la absorción del calcio; en la construcción de las proteínas musculares; en la recuperación de las intervenciones quirúrgicas o de las lesiones deportivas, y en la producción de hormonas, enzimas y anticuerpos.
  • El L-triptófano es necesario para la producción de serotonina en el sistema nervioso y su falta puede causar déficit neurológico. Por lo que la dieta debe ser reducida en triptófano, no retirarla por completo.

Habitualmente las personas con GA-1 aparentemente están sanas, pero la acumulación de los tóxicos unido a diferentes procesos (provocan estrés metabólico), puede causar episodios graves llamados crisis metabólicas.

  • Enfermedad o infección. El vómito y la diarrea son comunes y deben ser estrechamente vigilados.
  • Fiebre
  • Ayuno prolongado
  • Vacuna
  • Cirugía

Habitualmente el cuerpo está en equilibrio (homeóstasis), pero durante estos procesos el equilibrio se rompe, se aumenta la degradación de las proteínas, y se liberan los aminoácidos (incluídos lisina y triptófano) por la vía defectuosa; al tener la enfermedad, no tienen la enzima para degradarlos, y se acumulan los productos intermedios de esta reacción, que actúan como un tóxico que puede provocar un deterioro clínico o crisis metabólica y dañan el cerebro.

A nivel neuropatológico, las crisis encefalopáticas durante el desarrollo cerebral (habitualmente en los 6 primeros años de vida) provocan una lesión bilateral estriatal (núcleo caudado y putamen); o se desarrolla insidiosamente sin crisis clínicamente aparente. La causa de la disfunción neurológica no ha sido bien comprendida hasta el momento.

La necrosis estriatal aguda consta de tres etapas:

  • Etapa aguda: primeras 24 horas, con edema citotóxico dentro de los ganglios basales, escasa perfusión cerebral, y rápido tránsito de la sangre por la materia gris.
  • Etapa subaguda: 4 a 5 días después de la aparición de los síntomas clínicos, disminución de la perfusión estriatal y la captación de glucosa , y edema vasogénico.
  • Etapa crónica: de la atrofia estriatal.

La crisis aguda encefalopática causa discapacidad neurológica permanente severa, particularmente un trastorno del movimiento. Sin embargo, con un tratamiento agresivo temprano pueden prevenirse las complicaciones neurológicas.

Los pacientes menores de 6 años de edad están en mayor riesgo de daño neurológico por lo que el tratamiento de los niños debe ser muy cuidadoso. El tratamiento tiene como objetivo minimizar la acumulación de metabolitos tóxicos mediante la prevención de la degradación de proteínas y promover su excreción con el uso de carnitina.

Las variantes de inicio agudo e inicio insidioso se manifiestan durante los primeros seis años de vida, mientras que los individuos con inicio tardío con frecuencia se manifiesta durante la adolescencia o la edad adulta*1.

PREVALENCIA

Incidencia en el mundo estimada de 1:110.000. *1

Incidencia en España entre 1:30000-40000 en comunidades como Galicia y Madrid.

Se ha objetivado una alta frecuencia de portadores (hasta 1:10) e incidencia (hasta 1:250); en la comunidad Amish en el condado de Lancaster, Filadelfia, Estados Unidos, las primeras naciones Oji-Cree en Manitoba y Ontario oeste, Canadá, los viajeros irlandeses en la República de Irlanda y Reino Unido, la tribu india Lumbee en Carolina del Norte, Estados Unidos y los Xhosa, y otros grupos de población negra en Sudáfrica. *1

PRONÓSTICO

El pronóstico depende de un diagnóstico a tiempo y de un manejo y tratamiento adecuados, tanto el tratamiento estándar como de emergencia. Ahora se considera una enfermedad tratable. En general, si el tratamiento comienza antes de tener síntomas, los niños con GA1 crecerán y se desarrollarán con normalidad.

Si no se trata de manera inmediata y adecuada, puede causar daño neurológico, que causará mayor riesgo de problemas médicos. El daño afecta principalmente al control del movimiento muscular voluntario.

Algunas personas solo se ven levemente afectadas, mientras que otras tienen problemas graves. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas aparecen por primera vez en la infancia o la primera infancia, pero en un pequeño número de individuos afectados, el trastorno se vuelve aparente por primera vez en la adolescencia o la edad adulta, o permanecen asintomáticos o con mínimas alteraciones neurológicas.

CLASIFICACIÓN

Clasificación según el inicio clínico:

  • Inicio agudo: alteración neurológica y daños del núcleo estriado tras crisis encefalopática.
  • Inicio insidioso: que desarrollan alteración neurológica y daños del núcleo estriado sin crisis encefalopáticas (habitualmente en individuos que no siguen recomendaciones dietéticas).
  • Inicio tardío: síntomas inespecíficos (cefaleas, vértigo, marcha atáxica transitoria, habilidades motoras finas reducidas, o desmayos después de hacer ejercicio), sin daño del núcleo estriado.

Se han descrito  dos fenotipos bioquímicos según la excreción urinaria de metabolitos anormales:

  • Bajos excretores en su mayoría portan mutaciones sin sentido en al menos un alelo GDHC, resultando en actividad enzimática residual de hasta el 30%. *1
  • Altos excretores de ácido glutárico.

SÍNTOMAS

Los bebés que se identifican en la prueba del talón (cribado metabólico) en el recién nacido, pueden comenzar el tratamiento antes de que comiencen los signos, y el 80-90% no desarrollarán ningún síntoma.

La gravedad de GA-1 varía mucho para cada individuo. Los síntomas y el tratamiento varían en diferentes personas con la misma enfermedad; generalmente comienzan en la infancia o la niñez temprana, pero a veces los síntomas comienzan en la adolescencia o la edad adulta y puede presentar muchos de estos signos o ninguno. En algunos casos, no desarrolla ningún síntoma, incluso si no recibe tratamiento, y solo se detectan después de diagnosticar a un hermano o hermana.

Si GA1 no se trata, generalmente como resultado de una enfermedad aguda, una infección, fiebre, vacuna o intervención quirúrgica por lo general, el 80 ó 90% de los bebes desarrollarán trastornos neurológicos entre los 3 y 36 meses de edad; después de una crisis encefalopática aguda desencadenarán un episodio agudo o descompensación metabólica, que causa un daño grave de los ganglios basales, con disminución del tono muscular (hipotonía), pérdida de las habilidades motoras y convulsiones que dan lugar a lesiones del núcleo estriado con distonía secundaria grave y en ocasiones hemorragia subdural y retiniana.

Los síntomas pueden ser difíciles de evaluar:

  • Alrededor del 75% de los recién nacidos con GA1 tienen una gran circunferencia de la cabeza (macrocefalia).
  • Alrededor del 50% tendrá un tono muscular débil (hipotonía).
  • Falta de apetito
  • Somnolencia
  • Cansancio
  • Irritabilidad
  • Vómitos/náuseas
  • Fiebre
  • Retraso en el crecimiento
  • Músculos rígidos (espasticidad)
  • Retrasos del desarrollo
  • Retrasos al caminar y otras habilidades motoras
  • Retrasos en el aprendizaje
  • Problemas en el habla
  • Hígado grande
  • Comportamiento extraño, nerviosismo
  • Espasmos musculares
  • Falta de coordinación y equilibrio
  • Movimientos involuntarios de los brazos y las piernas (distonía): los ganglios basales son el área del cerebro que ayuda a controlar el movimiento. En algunos niños, el daño cerebral ocurrirá sin fiebre desencadenante. El daño a los ganglios basales, especialmente antes de los 6 años de edad, puede causar un trastorno del movimiento complejo, similar a la parálisis cerebral. El control del movimiento de manos, brazos, pies, piernas, cabeza y cuello puede ser muy difícil. Los movimientos pueden ser bruscos o rígidos.
  • Convulsiones: la frecuencia de epilepsia está aumentada en pacientes con Aciduria Glutárica tipo I, y en las crisis pueden ser el síntoma de presentación inicial.
  • Hay una época durante la infancia que hay mayor probabilidad de hemorragia subdural, que puede confundirse con abuso con traumatismo craneal.

El estrés repetido en el cuerpo (como infección y fiebre) puede causar que los síntomas empeoren.

Algunos estudios han demostrado que la capacidad intelectual de una persona con GA1, incluso si no se trata, no se ve afectada.

A los seis años de edad y con el tratamiento apropiado, el riesgo de crisis encefalopática disminuye.

En algunos pacientes, se desarrolla gradualmente una hipotonía y distonía sin ninguna crisis encefalopática, que es conocida como de aparición tardía o de aparición insidiosa. Pueden presentar síntomas neurológicos no específicos tales como cefaleas, vértigo, marcha atáxica transitoria, habilidades motoras finas reducidas, o desmayos después de hacer ejercicio, pero no desarrollan daño del núcleo estriado.

Recomendación número 3

              Fuerte recomendación para: En niños con hemorragia Subdural  (incluida la sospecha del síndrome de bebé sacudido) y / o colecciones de fluido bitemporal que sugieren hipoplasia frontotemporal y / o quistes aracnoideos, se recomienda un estudio  diagnóstico utilizando el algoritmo para el estudio diagnóstico dirigido.

            Nivel de evidencia Moderado SIGN 2+ a 4. Consistencia de evidencia moderada

            Relevancia clínica Alta*1

Declaración 2:

             El hallazgo de hemorragia subdural generalmente se acompaña de otras anormalidades radiológicas características de AG-I (por ejemplo hipoplasia frontotemporal, espacios de líquido  cefalorraquídeo ensanchados etc). El hallazgo aislado de hemorragia subdural sin estas anormalidades características no es sugerente de AG-I per se y no debería llevar a un estudio diagnóstico dirigido. *1

TRATAMIENTO

El tratamiento tiene como objetivo mantener las concentraciones de ácido glutárico y derivados bajos, que han demostrado reducir la frecuencia de crisis encefalopáticas agudas y trastornos del movimiento (frecuencia anterior 80-90%, ahora 10-20%). Y en consecuencia, en los diagnosticados de forma temprana, la morbilidad y mortalidad.

  • Tratamiento dietético: dieta baja en lisina, con los nutrientes y calorías suficientes para el crecimiento y el desarrollo
  • Suplementos de carnitina
  • Tratamiento de emergencia: intensificado durante el enfermedades interrecurrentes (catabolismo); es efectivo y mejora el pronóstico neurológico en aquellos individuos diagnosticados de forma temprana.

El tratamiento debe iniciarse cuando exista una gran sospecha de GA1, antes de la confirmación del diagnóstico mediante análisis de enzimas y / o mutaciones. Sin embargo, el tratamiento  después del inicio de los síntomas, es menos efectivo. El tratamiento es individualizado, adaptándose a las características de cada niño, lo que puede recomendarse para algunos niños para otros no es adecuado. El tratamiento dietético es mas flexible después de los 6 años de edad y debe ser supervisado por centros metabólicos especializados.

El desarrollo y evaluación de planes de tratamiento, el entrenamiento y educación de los individuos afectados y sus familias, y evitar efectos adversos del tratamiento dietético (por ejemplo malnutrición, retraso del crecimiento) requieren la experiencia de centros metabólicos especializados, incluyendo especialistas en enfermedades metabólicas heredadas, consejo genético, nutricionistas, enfermeras, fisopterapeutas, terapeutas ocupacionales, logopedas, psicólogos, y trabajadores sociales. El seguimiento regular en centros expertos en metabolismo aumenta significativamente la probabilidad de un curso de la enfermedad asintomático. *1

Se sugiere que la terapia temprana con glucosa intravenosa, durante las enfermedades en los dos primeros años de vida, es la única intervención claramente neuroprotectora en GA1*1

 

Dieta

El objetivo de la dieta es evitar la acumulación de las proteínas que no puede descomponer, pero aporta los suficientes nutrientes, proteínas y energía para un crecimiento saludable.

El tratamiento dietético de la AG-I tiene como objetivo reducir la ingesta de lisina, que es cuantitativamente el aminoácido precursor más importante de los neurotóxicos ácido glutárico y ácido 3-hidroxiglutárico, a la vez que mantener una ingesta suficiente de nutrientes esenciales y sustratos energéticos. *1

  • Debe estar cuidadosamente planificada, dependerá de múltiples factores, como su edad, peso, salud general y resultados de análisis de sangre.
  • Restricción proteica de alimentos naturales: dieta constituida por alimentos bajos en lisina y triptófano. La cantidad de Lisina y/o proteínas diaria será determinada por parte de su médico o dietista, según las necesidades nutricionales y los requisitos de edad de cada persona. No se pueden eliminar todas las proteínas de la dieta, es necesita cierta cantidad de proteína para un crecimiento y desarrollo normal. A pesar de que el cálculo directo de la ingesta de lisina en lugar de la proteína natural total, es más preciso y reduce la variabilidad diaria de ingesta de lisina a largo plazo, no contamos con el contenido de Lisina de la mayoría de los alimentos, y hace muy difícil para las familias, poder calcular la ingesta diaria de Lisina en la dieta.
    • La lactancia es adecuada si el estado del bebé y de la madre lo permite.
    • Alimentos que deberán evitarse o limitarse estrictamente:
      • Leche, queso y otros productos lácteos
      • Carne
      • Aves
      • Pescado
      • Huevos
      • Mariscos
      • Legumbres
      • Frutos secos
    • Frutas y verduras: tienen solo pequeñas cantidades de lisina y triptófano y se pueden ingerir en cantidades cuidadosamente medidas.
  • Suplementos artificiales: fórmula médica especial que contiene el nivel adecuado de aminoácidos y nutrientes. Estos suplementos se administran con el objetivo de prevenir la desnutrición al proporcionar aminoácidos esenciales y (según el producto) también minerales, oligoelementos y vitaminas.
  • Alimentos médicos especiales: harinas, pastas y arroz especiales bajos en proteínas, que están hechos especialmente para personas con trastornos de ácidos orgánicos.
  • Los bebés y los niños pequeños con GA-1 necesitan comer con frecuencia para evitar una crisis metabólica. Sus especialistas le harán un plan de alimentación adecuado para su hijo y le indicará con qué frecuencia debe alimentarlo, incluidas las tomas nocturnas. Según sus necesidades al ir creciendo, seguirán aconsejándolo acerca de la frecuencia con la que debe comer su hijo a medida que crezca.
  • Su especialista también le dará un régimen de emergencia adaptado a sus necesidades, para que siga durante una enfermedad o cuando su hijo no quiera comer.

Los beneficios a largo plazo de la dieta especial aún no se conocen. Sin embargo, es importante seguir el plan de alimentación siempre que su médico lo aconseje *1

Debido a muchas cuestiones, si la alimentación no se puede hacer correctamente, a veces es necesaria la colocación de una sonda nasogástrica y si se prolonga en el tiempo, se practicará una gastrostomía endoscópica que permitirá llegar a un buen estado nutricional. Puede consultar nuestra Guía de Cuidados de la gastrostomía y el vídeo de recambio de botón gástrico.

Recomendación número 5

            Fuerte recomendación para: Dieta baja en lisina con administración adicional de lisina, se recomienda encarecidamente el uso de mezclas reducidas de triptófano que contengan aminoácidos esenciales para tratamiento dietético hasta los 6 años de edad.

            Nivel de evidencia: alto a moderado SIGN 2++ a 4 Consistencia de evidencia alto.

            Relevancia clínica alta *1

Los niños con distonía severa ,o estatus distónico, pueden tener una demanda de energía aumentada a pesar del tratamiento con medicamentos anti-distonía e inmovilidad. Los individuos con disponía necesitan supervisión dietética intensiva para adaptar la ingesta de energía y evitar el catabolismo. Además están en riesgo de neumonía por aspiración y malnutrición debido a las discinesias orofaciales *1

Riboflavina

Riboflavina es una vitamina/cofactor de la enzima deficitaria, que ayuda al cuerpo a procesar las proteínas. No hay pruebas sólidas de que mejore el resultado neurológico de esta enfermedad.

“Aunque algunos individuos afectados pueden mostrar mejora bioquímica después del suplemento con riboflavina, no hay evidencia de que la riboflavina mejore el pronóstico clínico. No hay protocolos estandarizados para evaluar la respuesta a riboflavina, y no se puede predecir mediante análisis de mutación. La riboflavina también causa efectos gastrointestinales adversos tales como nausea y dolor abdominal”.

Carnitina

Suplemento L-carnitina es una sustancia segura y natural que ayuda a las células del cuerpo a generar energía y a eliminar residuos dañinos. Se receta para para prevenir el agotamiento secundario de carnitina, facilitar la producción del C5DC no tóxico, y para reponer la coenzima A intracelular libre. El médico decidirá si su hijo necesita suplementos de L-carnitina.

“Se considera que los suplementos de L-carnitina contribuyen a reducir el riesgo de daño del núcleo estriado en individuos diagnosticados de forma temprana y reduce la tasa de mortalidad en individuos con AG-I sintomática. Aunque no existen estudios aleatorizados controlados que demuestren un efecto positivo de la carnitina en el pronóstico clínico, generalmente se recomienda el suplemento de carnitina de por vida.  Con frecuencia se utiliza una dosis oral inicial de 100 mg de L-carnitina/Kg al día dividido en tres dosis, y después se ajusta de forma individual para mantener una concentración de L-carnitina libre en plasma dentro del rango normal. Puede ser necesario reducir la dosis debido a efectos adversos, tales como diarrea y olor a pescado”.

La deplección  secundaria de carnitina en plasma ocurre con frecuencia en individuos con AG-I no tratados, pero se desconocen las concentraciones intracelulares de carnitina. La conjugación de carnitina con el ácido glutárico resulta en la formación de glutarilcarnitina no tóxica, y se propone que reduce la reserva intracelular de coenzima A a través de la acumulación creciente de glutaril-coenzima A. Esto resulta en una deplección secundaria de carnitina, que se puede compensar mediante suplementos orales de carnitina, como ha sido demostrado en un modelo de ratón. Se considera que los suplementos de L-carnitina contribuyen a reducir el riesgo de daño del núcleo estriado en individuos diagnosticados de forma temprana y reduce la tasa de mortalidad en individuos con AG-I sintomática. Aunque no existen estudios aleatorizados controlados que demuestren un efecto positivo de la carnitina en el pronóstico clínico, generalmente se recomienda el suplemento de carnitina de por vida.  Con frecuencia se utiliza una dosis oral inicial de 100 mg de L-carnitina/Kg al día dividido en tres dosis, y después se ajusta de forma individual para mantener una concentración de L-carnitina libre en plasma dentro del rango normal. Puede ser necesario reducir la dosis debido a efectos adversos, tales como diarrea y olor a pescado.Un estudio experimental demostró una producción aumentada de N-oxido de trimetilamina (TMAO), un metabolito aterogénico de carnitina que se forma por el metabolismo de la microbiota intestinal, después de la ingesta de carnitina en carne roja. Se desconoce si el suplemento con carnitina a largo plazo está asociado con ateroesclerosis en AG-I. Actualmente se cree que el beneficio del suplemento con carnitina sobrepasa los potenciales riesgos.

Recomendación número 7

Recomendación para: La L-carnitina debe complementarse con el objetivo de mantener la concentración de L-carnitina libre en plasma normal.
Nivel de evidencia: alto a moderado SIGN 2++ a 4. Consistencia de la evidencia alto.
Relevancia clínica alta

Arginina

Se ha propuesto que la reducción del transporte de lisina a través de la barrera hematoencefálica causado por la arginina, la cual compite con lisina por el transporte a través de CAT1, puede ser utilizada para el tratamiento, esta estrategia se ha llamado tratamiento dietético complementario. 

Los estudios en un modelo animal de ratón mostraron que el suplemento con arginina puede reducir la concentración cerebral de metabolitos neurotóxicos (ácido glutárico y 3-hidroxiglutárico) pero sólo si se administra a dosis supra-fisiológicas. En el mismo estudio se encontró que una dieta baja en lisina era mucho más efectiva en reduciendo los niveles cerebrales de metabolitos neurotóxicos. La evidencia es insuficiente como para apoyar el suplemento con dosis altas de arginina oral añadida o en sustitución del uso de AAM libres de lisina, reducidos en triptófano y con contenido de arginina.

Durante enfermedades agudas se han reportado concentraciones plasmáticas reducidas de arginina en algunos individuos con AG-I. Sin embargo, la relevancia clínica de este hallazgo es desconocida, y los niveles bajos de arginina en plasma son un fenómeno común durante las enfermedades agudas independientemente de AG-I, debido a un mayor uso de arginina por las vías de arginasa y óxido nítrico. No hay evidencia para el tratamiento con arginina intravenosa durante las enfermedades agudas en AG-I.

 

Declaración 3:

                        No existe evidencia de que el tratamiento de mantenimiento con suplementos orales de arginina en altas dosis o de que el uso de arginina intravenosa como tratamiento de emergencia sea beneficioso. Por este motivo, la ingesta de arginina debe ser proporcionada mediante los AAM     libres en lisina, reducidos entre triptófano y con contenido de arginina, y mediante proteínas      naturales dentro de una dieta equilibrada baja en lisina. *1

Evitar el ayuno

Los bebés y niños pequeños con GA-1 necesitan comer con frecuencia para evitar una crisis metabólica. Su médico metabólico le dirá con qué frecuencia necesita alimentar a su hijo. En general, a menudo se sugiere que los bebés sean alimentados cada cuatro a seis horas. Algunos bebés necesitan comer con más frecuencia. Es importante que los bebés sean alimentados durante la noche. Es posible que necesiten despertarse para comer si no se despiertan solos. Su médico metabólico y dietista le proporcionarán un plan de alimentación apropiado y continuará aconsejándole sobre la frecuencia con que su hijo debe comer a medida que envejece.

Tratamiento dietético después de los 6 años

La eficacia del tratamiento dietético después de los seis años no ha sido sistemáticamente estudiado. Sin embargo, debido a que el curso clínico es desconocido, es aconsejable continuar una ingesta controlada de proteínas con proteínas naturales de bajo contenido en lisina y evitar comidas ricas en lisina después de los seis años de edad. Para prevenir problemas del crecimiento o malnutrición, el cambio de una dieta baja en lisina a una dieta de proteínas controladas después de los 6 años de edad, debe ir acompañado de consejo dietético de forma regular.

Recomendación número 6

             Recomendación para: Después de los 6 años de edad, el tratamiento dietético debe seguir una adaptación por edad, protocolo controlado con proteínas basado en niveles seguros para la ingesta de proteínas. Los cambios dietéticos deben ir acompañados de consejos dietéticos regulares.

            Nivel de evidencia: moderado SIGN 2+ a 4. Consistencia de la evidencia alta.

            Relevancia clínica Alta

Recomendación número 9:

             Recomendación para investigación Tratamiento de emergencia en niños después de los 6 años de edad debe considerarse durante una enfermedad grave o manejo perioperatorio y realizado de manera similar al grupo de edad de 0-6 años, con adaptación individual.

            Nivel de evidencia bajo (SIGN nivel 3).

            La consistencia de la evidencia es baja.

            Relevancia clínica: Moderado.

Tratamiento de emergencia

Se debe de aplicar el tratamiento de emergencia temprano ante episodios agudos, vacunación, cirugía, fiebre…. El tratamiento de rutina no protege contra las crisis encefalopáticas, por lo que es fundamental utilizar un protocolo intensificado de emergencia cuando se considere que el paciente está en riesgo. La decisión de instituir un tratamiento de emergencia debe tomarse muy libremente con un bajo índice de sospecha. El seguimiento de las recomendaciones para el tratamiento de emergencia es indispensable para prevenir un daño neuronal y la distonía secundaria subsiguiente.

El tratamiento de mantenimiento por si sólo no es suficiente para evitar las crisis encefalopáticas, por ello es importante un protocolo de tratamiento intensificado de emergencia si los individuos afectados están en riesgo de catabolismo debido a enfermedades febriles, reacciones febriles a vacunas, o durante periodos de ayuno perioperativos/peri-intervención. Un tratamiento de emergencia inadecuado o retrasado resulta en un alto riesgo de daño del núcleo estriado y distonía. El tratamiento de emergencia se debe iniciar sin demora, con su sospecha clínica baja, y con una intensificación paulatina *1

El tratamiento de emergencia sigue los principios elementales de tratamiento por intoxicación en enfermedades metabólicas:

  • Incrementar el suministro de energía (20-100% por encima de la IDR):  prevenir o revertir el estado catabólico mediante una ingesta de alta energía (además de insulina en caso de hiperglucemia y/o lípidos si es necesario)
  • La eliminación de proteínas naturales durante 24-48 horas seguida de una reintroducción gradual. Reducir la producción de ácido glutárico y 3-hidroxi-glutárico neurotóxico mediante reducción u omision de proteínas naturales durante 24-48 horas
  • Duplicación de la suplementación de L-carnitina: apoyar los mecanismos fisiológicos de detoxificación y prevenir deplección secundaria de carnitina mediante suplementos de carnitina.
  • Tratamiento de emergencia en domicilio: se recomienda un periodo de hasta 12 horas si se encuentra clínicamente bien a pesar de una enfermedad infecciosa, o una reacción febril a vacunas, y
    • Si la temperatura es menor de 38°, tolera la dieta y no hay síntomas de alarma (alteración del nivel de conciencia, distonía, vómitos, irritabilidad, hipotonía) vigilar estrechamente.
    • Si la temperatura es mayor 38,° se deben administrar antipiréticos como paracetamol, o ibuprofeno. Si el tratamiento de emergencia ambulatorio puede ser llevado a cabo adecuadamente, y el niño no desarrolla síntomas de alarma, el tratamiento de mantenimiento debe ser reintroducido de forma paulatina durante las siguientes 48-72 horas.
  • Tratamiento de emergencia hospitalario: Si hay síntomas de alarma como vómito repetidos, diarrea, ingesta reducida, temperatura alta, o signos neurológicos sospechosos, los individuos deben ser inmediatamente trasladados al hospital o centro metabólico más cercano para comenzar el tratamiento de emergencia.Control estricto de la glucosa, pH, balance de electrolitos y fluidos, así como del estado de la urea y el hígado mediante un equipo interdisciplinar experto, a través de fluidos intravenosos cuando sea necesario el ingreso hospitalario. En los periodos de vómitos recurrentes, diarrea, y/o ingesta reducida de nutrientes y fluidos,  los afectados con GA1, están en riesgo de deshidratación y de desequillibrio electrolítico; aumentando el riesgo de crisis encefalopática. También se recomienda seguimiento de los niveles de creatina quinasa durante estos periodos.

Recomendación número 8

            Fuerte recomendación para: Se recomienda encarecidamente comenzar el tratamiento de emergencia sin demora y realizar agresivamente durante una enfermedad febril, reacciones febriles a vacunaciones o manejo perioperatorio dentro del período vulnerable de lesión estriatal (hasta la edad de 6 años).

            Nivel de evidencia: alto a moderado SIGN level 2++ a 3. Consistencia de evidencia alta.

            Relevancia clínica muy alta *1

 

 

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COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS

Las principales complicaciones neurológicas de la AG-I son el desarrollo de  trastorno del movimiento distónico y hemorragia subdural. También hay frecuencia aumentada de epilepsia.

Recomendación número 10

             Fuerte recomendación: Complicaciones neurológicas (epilepsia, desorden del movimiento) o neuroquirúrgicas (hemorragia subdural) deben ser atendidas por  un neuropediatra y/o neurocirujano, en colaboración con el especialista en metabolismo.

            Nivel de evidencia: moderado SIGN  level 2- a 3

            Relevancia clínica: Alta

Distonía

Los individuos que se adhieren a las recomendaciones de tratamiento raramente desarrollan distonía (5%), mientras que la no adherencia al tratamiento aumenta la tasa a un 44% y la no adherencia al tratamiento de emergencia aumenta la tasa al 100%. *1

Los trastornos del movimiento en GA-I son muy difíciles de tratar, y existe poca evidencia en cuanto a la efectividad de diferentes fármacos. Estudios previos han demostrado que el baclofeno y las benzodiazepinas son beneficiosos en la mayoría de los pacientes sintomáticos y se recomiendan para el tratamiento de primera línea. El uso de ácido valproico debe evitarse.

Los niños con distonía severa o estatus distónico, pueden tener una demanda de energía aumentada a pesar del tratamiento con medicamentos y la inmovilidad. Los individuos con distonía necesitan supervisión dietética intensiva para adaptar la ingesta de energía y evitar el catabolismo. Además están en riesgo de neumonía por aspiración y malnutrición si sufren discinesias orofaciales.

  • Baclofeno: junto con las benzodiazepinas, el baclofeno oral es el farmaco más utilizado y aparentemente efectivo para el tratamiento a largo plazo de los trastornos del movimiento en GA1. El baclofeno administrado de forma intratecal se ha utilizado con éxito en individuos con GA1 y distonía severa. En niños con hipotonía axial, el uso de baclofeno puede estar limitado ya que empeora el tono muscular.Junto con las benzodiazepinas, el baclofeno oral (en monoterapia o terapia combinada) es el farmaco más ampliamente utilizado y aparentemente efectivo para el tratamiento a largo plazo de los trastornos del movimiento en AG-I, y debe ser utilizado en dosis acordes a las recomendaciones generales. El baclofeno administrado de forma intratecal se ha utilizado con éxito en individuos con AG-I y disponía severa. En niños más jóvenes con prominente hipotonía axial, el uso de baclofeno puede estar limitado por el empeoramiento de un tono muscular reducido.
  • Benzodiazepinas: diazepam y clonazepam. En individuos con síntomas variables, la dosis diaria puede ser ajustada dentro de un determinado rango; a veces puede ser necesario un tratamiento de forma intermitente. La Zopiclona ha demostrado efectos positivos en algunos individuos afectados al reducir la proporción de  trastornos del movimiento y el tono muscular general. Si el tratamiento con baclofeno o benzodiazepinas no es efectivo, o si presentan efectos adversos, se debe considerar como segunda línea los fármacos anticolinérgicos.El diazepam y clonazepam han mostrado efectos positivos en más del 90% de los individuos sintomáticos. Las dosis deben ser administradas acorde a las recomendaciones generales. En individuos con síntomas variables, la dosis diaria puede ser ajustada dentro de un determinado rango. Para prevenir la taquifilaxia puede ser necesario un tratamiento de forma intermitente. La Zopiclona, una ciclopirrolona utilizada como fármaco hipnótico principalmente en disponía no metabólica, ha demostrado efectos positivos en algunos individuos afectados al reducir la proporción de  trastornos del movimiento hipercinéticos y el tono muscular general, debido a sus cualidades sedativas, hipnóticas, ansiolíticas y relajante muscular. En contraste a las otras benzodiazepinas, su efecto farmacodinámico está mediado por el receptor de ácido gamma-aminobutirico A (GABA-A, subunidades BZ1 y BZ2) y a la modulación del canal de cloro con un bajo riesgo de desarrollar tolerancia y adicción. Los individuos tratados están más relajados y despiertos durante el día, ya que están menos afectados por su trastorno del movimiento durante la noche.  Es importante adaptar la dosis con precaución y una reducción escalonada, y preferiblemente en régimen de hospitalización.  Si el tratamiento con baclofeno o benzodiazepinas no es efectivo, o si ocurren efectos adversos, se debe considerar como segunda línea los fármacos anticolinérgicos.
  • Fármacos anticolinérgicos: el trihexifenidilo puede ser eficaz en adolescentes y adultos, pero también puede ser eficaz en niños si la dosis se incrementa poco a poco. Pero presenta efectos adversos frecuentemente.El trihexifenidilo puede ser eficaz en el tratamiento de la disponía, sobre todo en adolescentes y adultos, pero también puede ser eficaz en niños si la dosis se incrementa poco a poco. Sin embargo, los efectos adversos ocurren con frecuencia (por ejemplo síntomas transitorios como visión borrosa y boca seca, o síntomas persistentes como pérdida de memoria y confusión), y puede empeorar la disponía hipercinética. En adultos se debe hacer un seguimiento regular de tonometría ocular.
  • Toxina botulínica: puede ayudar a prevenir la dislocación de cadera y reducir la distonía de extremidades. Algunos individuos pueden desarrollar anticuerpos en contra de la toxina, y puede ser necesario el cese del tratamiento. Generalmente se administra cada 3-6 meses. La toxina botulínica tipo A puede ayudar a prevenir la dislocación de cadera y reducir la disponía de extremidades. Algunos individuos pueden desarrollar anticuerpos en contra de la toxina, y puede ser necesario el cese del tratamiento. Generalmente se administra cada 3-6 meses.
  • Medicamentos con efectos secundarios, ninguno de estos fármacos debe ser utilizado para distonía en GA1.
    • La vigabatrina puede causar defectos del campo visual periférico
    • El valproato puede afectar de forma negativa a la proporción mitocondrial de acetil-CoA/CoA.
  • Medicamentos sin efecto en la distonía:
    • Carbamazepina
    • L-dopa
    • Amantadine
  • Neurocirugía:
    • La cirugía estereotáctica (palidotomía) se ha realizado en tres individuos con AG-I severamente distónicos. En dos de ellos, el resultado clínico fue pobre, sin embargo en el tercero se demostró mejora de la disponía a corto plazo. No se han publicado los datos del pronóstico a largo plazo después de palidotomía.
    • La estimulación cerebral profunda se ha realizado con algunos resultados positivos.
Hemorragia subdural

Recomendación número 4

             Fuerte recomendación para: La hemorragia subdural generalmente se encuentra en combinación con otras anomalías neurorradiológicas características para GA-I  hipoplasia frontotemporal, espacios de CSF ampliados, etc. La hemorragia subdural aislada sin estas anormalidades características per se no es sugestivo de GA-I y no lleva a un diagnóstico dirigido.

            Nivel de evidencia de alto a moderado SIGN 2++ a 4. Consistencia de evidencia moderada

            Relevancia clínica alta *1

Epilepsia

El riesgo de epilepsia está aumentado en AG-I. Las crisis pueden ser el primer o único síntoma de la enfermedad. Crisis epilépticas aislada pueden ocurrir durante las crisis encefalopáticas. También se han evaluado casos de espasmos infantiles e hipsarrtimia en ausencia de encefalopatía. Los movimientos distónicos pueden ser malinterpretados como crisis epilépticas. Ningún estudio ha analizado la eficacia de los fármacos antiepilépticos en AG-I. Sin embargo, como se ha mencionado previamente, el valproato y la vigabatrina se deben evitar. La elección del fármaco antiepiléptico debe derivarse de la semiología de las crisis epilépticas y de los patrones específicos del electroencefalograma.

  • Tratamiento antiepiléptico: el riesgo de epilepsia está aumentado en GA1. Las crisis pueden ser el primer o único síntoma de la enfermedad. Las crisis epilépticas aisladas pueden ocurrir durante las crisis encefalopáticas. Ningún estudio ha analizado la eficacia de los fármacos antiepilépticos en GA1; hay que evitar el valproato y la vigabatrina.
  • Si la temperatura corporal sobrepasa los 38, 5° se deben administrar antipiréticos como paracetamol, o ibuprofeno.
  • Arginina
  • Coenzima Q10

DIAGNÓSTICO

Si los resultados sugieren un diagnóstico positivo, debe iniciarse sin demora el tratamiento, sin esperar al análisis genético.

Cuando se obtiene el diagnóstico definitivo, las familias deben recibir una formación intensiva por un especialista en enfermedades metabólicas, en cuanto al diagnóstico, tratamiento, pronóstico, en el manejo dietético y farmacoterapia para iniciar el tratamiento de mantenimiento.

El manejo a largo plazo se debe realizar en un centro metabólico especializado (CSUR de referencia para esta enfermedad) en colaboración con hospitales infantiles externos, pediatras del centro de salud (vacunas, revisiones rutinarias), centros de atención o rehabilitación especializados, grupos de apoyo a familias de individuos con GA1 (intercambio de experiencias)…Sería adecuado que las familias recibieran la información por escrito con los detalles sobre el tratamiento de emergencia y el contacto del centro metabólico. Es importante reconocer los síntomas que indican catabolismo  y se les debe dar una introducción al tratamiento de emergencia de forma escalonada.

Recomendación número 1

             Fuerte recomendación para: Cuando se sospecha de GA-I, los estudios diagnóstico, el desarrollo de  planes de tratamiento, la información apropiada y la capacitación de las personas afectadas y sus familias, deben tener lugar en centros especializados en metabolismo. Las personas afectadas deben ser transferidas a dichos centros sin demora.

            Nivel de evidencia: Un estudio (SIGN nivel 2 ++) tiene demostrado efecto positivo de supervisión por un centro metabólico (Heringer et al. 2010)

            Relevancia clínica: Alta *1

Sintomático

El diagnóstico debe sospecharse en base a:

  • Hallazgos clínicos: macrocefalia, encefalopatía, daño de ganglios basales, alteración de sustancia blanca, trastornos del movimiento (distonia, corea), hemorragias subdurales y retinianas, y concentraciones elevadas de ácido glutárico, ácido 3-hidroxiglutárico y glutarilcarnitina en fluidos corporales.
  • Hallazgos neurorradiológicos: opérculos muy abiertos, lesiones en los ganglios basales, ampliación de la cisura de Silvio, aumento del espacio subaracnoideo en los lóbulos temporales, alteración de la intensidad de la señal en las secuencias T2 en ganglios basales y sustancia blanca,  colecciones subdurales, ampliación de las cisternas mesencefálicas, imágenes típicas de atrofia frontotemporal bilateral (“alas de murciélago” en el TAC) y por alteraciones de la sustancia blanca en grados variables en la resonancia magnética cerebral.

Se confirma por actividad enzimática significativamente reducida y/o por la detección de mutaciones patogénicas en los dos alelos de GCDH.

Presintomático

La detección presintomática se realiza mediante programas de cribado neonatal rutinarios implementados en algunos países, como en España.

Si tiene valor positivo (C5D5 por encima del nivel de corte), se confirma con análisis de orina de ácidos orgánicos, con elevación del ácido glutárico (AG), 3-hidroxiglutárico (3-OH-GA), ácido glutacónico y glutarilcarnitina; mediante un análisis cuantitativo de ácidos orgánicos en orina, cromatografía de gases-espectrometría de masas y/o espectrometría de masas tándem (acilcarnitinas).

Los dos subtipos tienen un curso clínico similar y un alto riesgo de desarrollar daño del núcleo estriado si no son tratados.  Un estudio neurorradiológico reciente reveló una gran frecuencia de anormalidades en la sustancia blanca que progresan con la edad y altas concentraciones intracerebrales de ácido glutárico y ácido 3 hidroxi-glutárico detectados en vivo mediante espectroscopia por resonancia magnética de protones en altos excretores. Sin embargo la relevancia clínica de estas observaciones tiene que ser determinada. *1

El diagnóstico se confirma mediante la medición de la actividad enzimática en fibroblastos o leucocitos (significativamente reducida) que tiene una sensibilidad de 98-99% o por la detección de las mutaciones de los dos alelos de GCDH.

Si solo se encuentra una o ninguna mutación causante de enfermedad, pero se encuentran otras características bioquímicas y o neurorradiológicas sugerentes de Aciduria Glutárica tipo I, se debe determinar la actividad de GCDH en leucocitos o fibroblastos. Una actividad significativamente reducida confirmará el diagnóstico, mientras que una actividad normal (o valores en el rango de los portadores heterozigotos) lo excluye. *1

Recomendación 2

             Fuerte recomendación para: Un resultado positivo del cribado neonatal y datos clínicos, bioquímicos y / o  neurorradiológicos sugestivos de GA1 deben confirmarse mediante estudio diagnóstico, incluyendo el análisis cuantitativo de GA y 3-OH-GA en orina y / o sangre, mutación del gen GCDH, y / o análisis enzimático GCDH en leucocitos o fibroblastos.

            Nivel de evidencia Moderado SIGN 2+ a 4.Consistencia de evidencia alta

            Relevancia clínica Alta.*1

La Aciduria Glutárica tipo I es un candidato razonable para cribado neonatal y ha sido incluida en los paneles de cribado neonatal por espectrometría de masas en muchos países en todo el mundo.

  • Ha favorecido una mejora en la evolución de la enfermedad, previniendo discapacidades asociadas, evitando el daño neurológico irreversible y disminuyendo la mortalidad.
  • El diagnóstico neonatal e inicio de tratamiento aumentan la probabilidad de un curso de enfermedad asintomático
  • Proporciona gran información a las familias gracias al consejo genético

El cribado neonatal masivo en la población de Aciduria Glutárica tipo I se lleva a cabo mediante el análisis de acilcarnitinas por espectrometría de masas  en tándem en gotas de sangre seca, que ha aumentado la sensibilidad y ha reducido los falsos positivos.

A pesar de esto, no se identifica a todos los pacientes, especialmente los excretores bajos, por lo que un resultado negativo, no excluye el diagnóstico.

Declaración 1:

              La aciduria glutárica tipo-I debe ser incluida en el diagnóstico diferencial si el cribado neonatal muestra (1) carnitina libre disminuida o (2) glutarilcarnitina  elevada pero el diagnóstico de confirmación en el niño es negativo o no se puede encontrar otra explicación  adecuada al     cribado inicial anormal. *1

Prenatal

Se puede realizar en las familias en riesgo, aunque su indicación es cuestionable.

El test prenatal puede realizarse mediante análisis genético y de la enzima GCDH de muestras de vellosidades coriónicas a las 8-10 semanas o midiendo los niveles de ácido glutárico en el líquido amniótico a las 16-20 semanas en familias en riesgo.

Es necesaria una prueba genética para confirmar el diagnóstico prenatal.

Diferencial
  • Macrocefalia benigna familiar, hidrocefalia comunicante
  • Enfermedades metabólicas asociadas con macrocefalia (por ejemplo enfermedad de Canavan)
  • Encefalopatías metabólicas que afectan a los ganglios basales (por ejemplo sindrome de Leigh entre las enfermedades mitocondriales)
  • Errores del metabolismo causantes de ictus como las acidurias orgánicas clásicas, trastornos del ciclo de la urea, y enfermedades mitocondriales (por ejemplo syndrome de MELAS – miopatia, encefalopatia, acidosis láctica y episodios parecidos a ictus)
  • Causas no metabólicas de daño del núcleo estriado ( infección por Mycoplasma pneumoniae)
  • Encefalopatías no metabólicas (encefalitis, meningitis, intoxicación)
  • Parálisis cerebral infantil o abuso infantil*1
GA1 Materno

El cribado neonatal positivo, en algunos casos acaba normalizando los niveles en el recién nacido y se encuentran en la madre unos niveles de carnitina bajos o glutarilcarnitina aumentada.

CÓMO SE HEREDA

Los cromosomas del núcleo de las células humanas, llevan la información genética de cada persona. 46 cromosomas distribuídos  en 23 pares, que se numeran del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se designan X e Y. Los varones tienen un cromosoma X y un Y, las mujeres tienen dos cromosomas X.

Cada cromosoma tiene un brazo corto llamado p y un brazo largo llamado q. Los cromosomas se subdividen en muchas bandas que están numeradas, que especifican la ubicación de los genes que están presentes en cada cromosoma.

Los trastornos genéticos recesivos se dan cuando un individuo hereda un gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

  • El riesgo de que dos padres portadores pasen el gen defectuoso y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo.
  • El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres, recibe un gen normal y un gen para la enfermedad, es del 50% con cada embarazo.
  • La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25%.

En las personas con GA-1, ninguno de los genes que producen la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa funciona bien. Se hereda de cada padre un gen alterado causante de la enfermedad.

Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen mayores posibilidades que los padres no emparentados de tener ambos el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.

Es importante informar a los de familiares que pueden ser portadores, ya que existe la posibilidad de que también puedan tener niños con GA-1.

Contamos con asesoramiento genético disponible. El consejero genético podrá aclarar las dudas sobre cómo se hereda la enfermedad, qué alternativas tiene en futuros embarazos y qué pruebas están disponibles para el resto de la familia

El estudio genético para detectar la GA-1 puede realizarse a partir de una muestra de sangre. Las pruebas genéticas, también llamadas análisis de ADN, buscan cambios en el par 19 de genes que causan la GA-1.

Hasta el momento 187 mutaciones patogénicas han sido publicadas y están en la base de datos de mutaciones genéticas humanas.*1 ( en población europea la más común es R402W).

Si se encontraron mutaciones en ambos genes, se pueden realizar análisis de ADN (muestra de vello coriónico o una amniocentesis) durante embarazos futuros.  Los padres pueden elegir hacer los estudios de detección durante el embarazo o esperar hasta el nacimiento. Un consejero genético podrá explicarle las alternativas que tiene y aclararle todas sus dudas sobre las pruebas que le puede realizar al bebé antes o después del nacimiento.

Los hermanos de un bebé con GA-1 tienen probabilidades de ser portadores o tener la enfermedad, aunque no hayan tenido síntomas; por ello es importante determinar si tienen GA-1 para evitar problemas de salud graves. Consulte a su especialista o consejero genético sobre qué debe hacer.

GA1 + Sano

Si una persona con GA1 y una persona que tiene dos copias normales del gen GCDH tienen hijos, cada niño será portador de GA1.

 

Portador + portador

Cuando ambos padres son portadores:

  • Existe un 25% de probabilidades en cada embarazo de que el niño tenga GA -1.
  • 50% de probabilidades de que el niño sea portador, como sus padres.
  • 25% de probabilidades de que los dos genes desempeñen correctamente sus funciones.

GA1 + Portador
  • Si una persona con GA1 y un portador de GA1 tiene hijos, cada niño tiene un:
    • 50% de posibilidades de tener GA1
    • 50% de posibilidades de ser portador

SEGUIMIENTO

El seguimiento regular en centros expertos en metabolismo aumenta significativamente la probabilidad de un curso de la enfermedad asintomático. El tratamiento se debe adaptar específicamente a cada paciente. El objetivo es evaluar la eficacia del tratamiento e identificar complicaciones o efectos secundarios.

  • Asegurar la adherencia a las recomendaciones de tratamiento: esencial para prevenir daño neurológico significativo.
  • Parámetros antropométricos,
    • Peso
    • Altura
    • Perímetro cefálico
  • Hitos del desarrollo.
  • Evaluación neurológica
  • Tests psicológicos específicos
  • Parámetros dietéticos.
  • Interconsultas con otras especialidades
    • Neuropediatras
    • Psicólogos
    • Fisioterapeutas
    • Terapeuta ocupacional
    • Trabajadores social

Recomendación número 11

             Fuerte recomendación para: La efectividad terapéutica debe ser monitoreada con seguimiento regular e intensificado a cualquier edad si los síntomas progresan, se manifiestan nuevos síntomas (enfermedad o terapia relacionada), o se sospecha de falta de adherencia a recomendaciones de tratamiento. Ver Recomendaciones 13-17.

            Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2++ a 3)

            Relevancia clínica: Dependiendo del punto final en particular. *1

 

 

Seguimiento clínico después de lesiones craneales: Incluso con el tratamiento recomendado y en pacientes sin macrocefalia, la hemorragia subdural puede ocurrir después de un traumatismo craneal menor.

Recomendación número 12

            Recomendación para: Los individuos con AG-I deben ser hospitalizados y supervisión clínica estrecha después de un traumatismo craneal.

           Nivel de evidencia: Bajo (SIGN 3 a 4)

           Relevancia clínica: Alta

Declaración número 4:

            Los efectos psicosociales del diagnóstico y tratamiento de la AG-I deben ser evaluados tanto en los individuos afectados como en sus familias como parte del seguimiento rutinario.

 

Analíticas

Su hijo se someterá periódicamente a análisis de sangre para medir sus niveles de aminoácidos. Las pruebas de orina también pueden hacerse. Es posible que sea necesario ajustar la dieta y los medicamentos de su hijo en función de los resultados de análisis de sangre y orina.

Durante el primer año suele ser trimestral como mínimo y hasta los 6 años semestral.

Deberá hacerse análisis de sangre de forma periódica para medir el nivel de aminoácidos junto con análisis de orina. La dieta y el medicamento de su hijo pueden necesitar ajustes según los resultados de los análisis de sangre y orina.
El monitoreo debe intensificarse a cualquier edad si hay nuevas complicaciones o falta de adherencia al tratamiento.

  • Ácidos orgánicos.  
  • Aminoácidos: ayuda a asegurar que reciben una dieta adecuada.
  • Los niveles de lisina se deben mantener dentro del rango normal.
  • Si se sospecha una deficiencia de triptófano, se deben medir utilizando cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) o espectrometría de masas en tándem.
  • Carnitina: se puede evaluar mediante cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) o espectrometría de masas en tándem, y proporciona información sobre la adherencia al tratamiento, deben estar en el límite superior de la normalidad.
  • Función renal. Un estudio reciente demostró que algunos adolescentes y adultos con AG-I tienen insuficiencia renal crónica. Por lo tanto, se debe seguir la función renal en adultos con AG-I. En un modelo de ratón de AG-I se ha observado disfunción tubular renal después de una prueba con elevadas proteínas.
  • Seguimiento bioquímico durante enfermedad aguda: existe riesgo de deshidratación y de desequillibrio electrolítico durante los periodos de vómitos recurrentes, diarrea, y/o ingesta reducida de nutrientes y fluidos, aumentando el riesgo de crisis encefalopática.
    • Gases en sangre
    • Electrolitos
    • Creatina quinasa
  • Perfil de acilcarnitina: no proporciona información relevante para el seguimiento del tratamiento.

Recomendación número 13

            Recomendación para: El análisis de las concentraciones urinarias de ácido glutárico y 3-hidroxiglutárico no debe ser utilizado para el seguimiento del tratamiento

            Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 3)

            Relevancia clínica: Baja

Recomendación número 14

             Fuerte recomendación para: Se deben cuantificar con frecuencia los aminoácidos en plasma en bebes y niños con una dieta baja en lisina (de forma ideal 3-4horas después de comer). La concentración de lisina y de otros aminoácidos esenciales se debe mantener dentro del rango normal.

            Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 4). La consistencia de la evidencia es alta

            Relevancia clínica: Alta

Recomendación número 15

            Recomendación para: Se deben seguir con frecuencia los niveles de carnitina en plasma en todos los individuos con AG-I.

            Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 4). Consistencia de la evidencia es moderada.

            Relevancia clinica: Alta

 

Cuando ponerse en contacto con el especialista

Para algunos bebés y niños, incluso una enfermedad leve puede provocar una crisis metabólica, por ello el contacto con su especialista en estos casos es importante:

  • Pérdida de apetito
  • Baja energía, decaimiento o somnolencia extrema
  • Vómitos
  • Fiebre
  • Infección o enfermedad
  • Alteración del comportamiento o cambios de personalidad

Los niños que están enfermos a menudo no quieren comer. Si no pueden comer, o muestran los signos anteriores,  deben acudir  al hospital, la prevención es el mejor tratamiento en AG1. Es conveniente tener por escrito el protocolo de emergencia y llevarlo consigo cada vez que vaya al hospital, los servicios de urgencias no suelen estar familiarizados con la enfermedad y el protocolo es la guía en la que deben apoyarse.

Estudios neurradiológicos

Los estudios neurorradiológicos se deben realizar si existen signos de deterioro neurológico.

  • Las concentraciones cerebrales de ácido glutárico (GA) y 3-hidroxi-glutárico se pueden detectar mediante resonancia magnética por espectroscopia no invasiva in vivo (no está claro si este método se puede utilizar para seguimiento a largo plazo y adaptación del tratamiento).
  • Con la resonancia magnética (RM) cerebral se ha demostrado un patrón característico de las alteraciones de sustancia gris y blanca y amplios espacios de líquido cefalorraquídeo en la GA1 (pero son muy variables y dinámicas). La RM con secuencias de difusión permiten la detección de lesiones del núcleo estriado de forma más precisa y temprana que el TAC. Las RM en serie pueden permitir un mayor entendimiento de la neuropatogénesis observando su evolución temporal, sin embargo, no se consideran esenciales para el seguimiento.
  • La ecografía craneal puede detectar anomalías en la estructura del cerebro  (p.e. último trimestre del embarazo).

Notablemente, han sido presentados casos aislados de lesiones cerebrales neoplásicas en individuos no tratados con enfermedad de inicio tardío y en un adulto. Sin embargo no está claro si estos hallazgos son una coincidencia o si los adultos con Aciduria Glutárica tipo I tienen un riesgo aumentado de neoplasias cerebrales. *1

Recomendación número 16

            Recomendación para: Los estudios neurorradiológicos se deben realizar si ocurren signos de deterioro neurológico

            Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 4). Consistencia de la evidencia moderada

            Relevancia clínica: Moderada a alta

Evaluación neurocognitiva

Los individuos con GA1 pueden estar en riesgo de alteración de la función cognitiva. Por lo que se debe realizar una evaluación regular de las funciones neuropsicológicas:

  • Inteligencia
  • Desarrollo madurativo
  • Funciones motoras
  • Habilidades motoras finas
  • Habilidades motoras gruesas
  • Lenguaje (coeficiente de desarrollo en niños pequeños)

También se ha descrito deterioro cognitivo en individuos con AG-I de inicio tardío.

Recomendación número 17

            Recomendación para: Se deben evaluar de forma regular las funciones neuropsicológicas (inteligencia/coeficiente de desarrollo, función motora y lenguaje), para detectar déficit específicos de forma precoz y permitir así el inicio de estrategias de intervención apropiadas.

            Nivel de evidencia (SIGN 2+ a 3). Consistencia de la evidencia moderada.

            Relevancia clínica:Alta

Transición al adulto

La transición de la pediatría a la medicina adulta para los adolescentes y adultos jóvenes es esencial para el manejo a largo plazo y debe estar muy bien organizada, planificado, continua e interdisciplinaria.

No existen protocolos para la transición pero un buen comienzo puede ser ver a los afectados el especialista de adulto y el pediatra, nutricionista, psicólogos y trabajadores sociales, y más adelante continuar de forma independiente.

En la pubertad y el inicio de la edad adulta existe mucho riesgo de falta de adherencia al tratamiento, que puede afectar negativamente al pronóstico clínico. Es esencial una supervisión continua por un centro de metabolismo especializado por la falta de experiencia en este campo.

Calidad de vida

La evaluación de factores psicosociales y de la calidad de vida en los afectados y sus familias es una parte importante del manejo a largo plazo. El impacto de la enfermedad puede ser una gran carga para la familia cuando son niños, por lo que su habilidad  para afrontar la enfermedad es muy importante en la calidad de vida del paciente.

Embarazo

El manejo del embarazo debe ser supervisado por un equipo interdisciplinario. No hay evidencia científica ni experiencia clínica suficiente sobre la eficacia o la necesidad del tratamiento de emergencia durante el periodo periparto, y no se pueden hacer recomendaciones.  Se han publicado casos de un curso clínico sin complicaciones para la madre y el niño en mujeres que han recibido tratamiento emergencia durante el periodo periparto, así como en mujeres que no recibieron ninguna terapia específica. Sin embargo, para los procedimientos quirúrgicos como cesáreas se debe considerar la recomendación número 9 como válida.

PROTOCOLOS Y GUÍAS

BIBLIOGRAFÍA

Recuerde la importancia de obtener la información de páginas web refutadas científica y profesionalmente; ante cualquier cuestión, los profesionales que le atienden son las personas de referencia a las que poder acudir.

 

PROTOCOLO DE EMERGENCIA

  • Aporte de alto contenido calórico para la prevención o reversión de un estado catabólico mediante la administración de una ingesta de alta energía.
  • Eliminar las proteínas naturales durante 24-48 h que reduce la producción de GA y 3-OH-GA; reintroducción gradual.
  • Duplicar el suplemento de carnitina para la prevención del agotamiento secundario de la carnitina.
  • Mantenimiento del líquido normal, electrolitos y el estado del pH a través de líquidos por vía IV.

El tratamiento de emergencia es el componente más importante de la estrategia de tratamiento. Dado que la lesión estriatal ocurre aguda o insidiosamente hasta los 6 años de edad, las recomendaciones de tratamiento para el mantenimiento y el tratamiento de emergencia son estrictas para los pacientes de entre 0 y 6 años y ligeramente más relajados para los pacientes mayores de 6 años de edad.

Pregúntele al doctor especialista si su hijo debe llevar consigo unas recomendaciones médicas sobre su tratamiento.

No use ningún medicamento sin antes consultar con su doctor especialista en metabolismo.

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