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Durante la I Jornada Interterritorial de Acidurias Orgánicas en 2019, en el Hospital 12 de Octubre de Madrid , centro de Referencia para Enfermedades metabólicas y mitocondriales, la Federación Española de Enfermedades Hereditarias Metabólicas realizó la grabación de las Ponencias de los especialistas que creemos que es una gran herramienta para todas las familias. Os animamos a ver las siguientes ponencias.
Podéis consultar la grabación de la I Jornada on line y presencial de abril de 2022, moderada por el Dr Jaume Campistol, y ponencias de la Dra Mariela Santos, Dr Pedro J. Moreno, Dra Sara Laxe y el propio Dr Campistol.
La Unidad de Enfermedades Metabólicas y Mitocondriales del Hospital 12 de Octubre de Madrid y la Asociación de familiares y afectados con aciduria glutárica tipo 1 y 2 prepararon este taller en 2022 dirigido a profesionales sanitarios, en base a las últimas recomendaciones sobre el tratamiento de la aciduria glutárica tipo 1 . Este taller está dividido en dos sesiones.
La Aciduria Glutárica tipo 1 (GA1-AG1) es un trastorno poco frecuente, que se engloba dentro de los errores congénitos del metabolismo de los ácidos orgánicos (OAA) o acidurias orgánicas.
Se considera una enfermedad neurometabólica o aciduria orgánica cerebral es decir una enfermedad del metabolismo cuyo órgano diana es el cerebro, con síntomas principalmente neurológicos.
Publicaciones recientes, sin embargo, han desafiado esta visión, demostrando que el sistema nervioso periférico y los riñones también pueden estar implicados a largo plazo en la enfermedad. *1
Las últimas evidencias revelan, que los afectados pueden presentar afectación a otros niveles como el sistema nervioso periférico y el sistema renal.*2
Se hereda de padres a hijos como un rasgo autosómico recesivo, los dos padres deben tener una mutación para la enfermedad en el gen GCDH y transmitirla al afectado. En otras ocasiones se puede producir por una mutación «de novo», que es una alteración genética que se presenta por primera vez en un familiar como consecuencia de una variante (o mutación) en una célula germinal (óvulo o espermatozoide) de uno de sus progenitores, o de una variante que surge directamente en el cigoto durante la embriogénesis temprana.
Estas mutaciones producen deficiencia o ausencia en la actividad de la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH), que ayuda a descomponer los aminoácidos lisina, hidroxilisina y triptófano, que son las unidades básicas de las proteínas de los alimentos que consumen. El defecto enzimático provoca concentraciones elevadas de ácido glutárico (AG), ácido 3-hidroxi-glutárico (3-OH-AG), ácido glutacónico y glutarilcarnitina (C5D5) en los tejidos corporales.
Para poder utilizar las proteínas de los alimentos que comemos, el cuerpo las descompone en partes más pequeñas llamadas aminoácidos. Unas enzimas especiales modifican los aminoácidos para que el cuerpo los use y obtenga la energía y estructuras necesarias para el crecimiento y desarrollo. La falta de la enzima provoca niveles excesivos de estos aminoácidos, y sus productos de degradación intermedia pueden acumularse en sangre y orina, y causar daño en los ganglios basales del cerebro, que son regiones que ayudan a controlar el movimiento.
Se incluye entre las enfermedades que se identifican mediante el cribado metabólico (prueba del talón) de los recién nacidos en algunos países, como en España.
La causa de la GA-1 son las mutaciones en el gen GCDH, localizado en 19p13.2, que da las instrucciones de una proteína de la matriz mitocondrial dependiente del flavin-adenina-dinucleótidopara para producir la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa que se encuentra en la mitocondria, hígado, riñón, fibroblastos y leucocitos; que se encarga de la deshidrogenación del glutaril-CoA y de la descarboxilación del glutaconil-CoA a crotonil-CoA, implicada en las vías catabólicas de la L-lisina, L-hidroxilisina y L-triptófano; que se encuentran en todas las comidas que contienen proteínas.
Las mutaciones más prevalentes en España son: R402W (actividad enzimática casi nula, alta concentración de metabolitos), A293T (actividad enzimática casi nula, alta concentración de metabolitos), V400M (actividad enzimática residual, excrección leve de metabolitos), R227P (actividad enzimática residual, excrección leve de metabolitos).
En las personas con GA-1 la enzima intramitocondrial glutaril-CoA deshidrogenasa, no funciona bien o no se produce en absoluto; esto provoca la degradación incompleta de la lisina, triptófano e hidrolisina, que da lugar a niveles elevados del ácido glutárico, ácido 3-hidroxiglutárico, ácido glutacónico y glutarilcarnitina C5D5, que no pueden eliminarse y se acumulan en la sangre y la orina. Pueden afectar a la salud, el crecimiento, desarrollo y el aprendizaje.
Una ingesta superior de lisina según tolerancia individual, o debido al catabolismo durante episodios agudos de enfermedad, fiebre, intervención quirúrgica o reacción vacunal; aumentan los niveles de lisina en el cerebro y en consecuencia de los metabolitos AG, 3-OH-AG y Glutaril-CoA.
La barrera hematoencefálica «atrapa» estos metabolitos, que al acumularse afectan negativamente al metabolismo energético cerebral.
El acúmulo a nivel cerebral de estos metabolitos produce daño neurológico.
Se aprecia con frecuencia un aumento de la excrección de ácidos dicarboxílicos, 2-oxoglutarato y succinato, indicativos de disfunción mitocondrial. *2
Habitualmente las personas con GA-1 aparentemente están sanas, pero la acumulación de los tóxicos unido a diferentes procesos (situaciones que provocan estrés metabólico), puede causar episodios graves llamados crisis metabólicas.
El cuerpo está en equilibrio (homeóstasis), pero durante estos procesos el equilibrio se rompe, se aumenta la degradación de las proteínas, y se liberan los aminoácidos (incluídos lisina y triptófano) por la vía defectuosa; al tener la enfermedad, no tienen la enzima para degradarlos, y se acumulan los productos intermedios de esta reacción, que actúan como un tóxico que puede provocar un deterioro clínico o crisis metabólica y dañan el cerebro.
A nivel neuropatológico, las crisis encefalopáticas durante el desarrollo cerebral (habitualmente en los 6 primeros años de vida) provocan una lesión bilateral estriatal (núcleo caudado y putamen); o se desarrolla insidiosamente sin crisis clínicamente aparente. La causa de la disfunción neurológica no ha sido bien comprendida hasta el momento.
La crisis aguda encefalopática causa discapacidad neurológica permanente severa, particularmente un trastorno del movimiento. Sin embargo, con un tratamiento agresivo temprano pueden prevenirse las complicaciones neurológicas.
Los pacientes menores de 6 años de edad están en mayor riesgo de daño neurológico por lo que el tratamiento de los niños debe ser muy cuidadoso. El tratamiento tiene como objetivo minimizar la acumulación de metabolitos tóxicos mediante la prevención de la degradación de proteínas y promover su excreción con el uso de carnitina.
Las variantes de inicio agudo e inicio insidioso se manifiestan durante los primeros seis años de vida, mientras que los individuos con inicio tardío con frecuencia se manifiesta durante la adolescencia o la edad adulta*1.
La crisis aguda encefalopática causa discapacidad neurológica permanente severa, particularmente un trastorno del movimiento. Sin embargo, con un tratamiento agresivo temprano pueden prevenirse las complicaciones neurológicas.
Los pacientes menores de 6 años de edad están en mayor riesgo de daño neurológico por lo que el tratamiento de los niños debe ser muy cuidadoso. El tratamiento tiene como objetivo minimizar la acumulación de metabolitos tóxicos mediante la prevención de la degradación de proteínas y promover su excreción con el uso de carnitina.
Las variantes de inicio agudo e inicio insidioso se manifiestan durante los primeros seis años de vida, mientras que los individuos con inicio tardío con frecuencia se manifiesta durante la adolescencia o la edad adulta*1.
Incidencia en el mundo estimada de 1:110.000. *1 y *2
Incidencia en España entre 1:40000-50000 en comunidades como Galicia y Madrid.
Se conocen cinco poblaciones con una mayor frecuencia de portadores (hasta 1:10) e incidencia (hasta 1:250)
El pronóstico depende de un diagnóstico a tiempo y de un manejo y tratamiento adecuados, tanto el tratamiento estándar como de emergencia. Ahora se considera una enfermedad tratable. En general, si el tratamiento comienza antes de tener síntomas, los niños con GA1 crecerán y se desarrollarán con normalidad.
Si no se trata de manera inmediata y adecuada, puede causar daño neurológico, que causará mayor riesgo de problemas médicos. El 80-90% de los afectados que no reciban tratamiento, desarrollarán una crisis encefalopática durante el periodo de mayor vulnerabilidad, entre los 3-36 meses; debido a una enfermedad, fiebre, intervención quirúrgica o reacción vacunal. El daño afecta principalmente al control del movimiento muscular voluntario.
Algunas personas solo se ven levemente afectadas, mientras que otras tienen problemas graves. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas aparecen por primera vez en la infancia o la primera infancia, pero en un pequeño número de individuos afectados, el trastorno se vuelve aparente por primera vez en la adolescencia o la edad adulta, o permanecen asintomáticos o con mínimas alteraciones neurológicas.
Clasificación según el inicio clínico:
Se han descrito dos fenotipos bioquímicos según la excreción urinaria de metabolitos anormales, con el mismo riesgo de desarrollar daño estriatal si no se realiza el tratamiento adecuado:
Los bebés que se identifican en la prueba del talón (cribado metabólico) en el recién nacido, pueden comenzar el tratamiento antes de que comiencen los signos, y el 80-90% no desarrollarán ningún síntoma.
La gravedad de GA-1 varía mucho para cada individuo. Los síntomas y el tratamiento varían en diferentes personas con la misma enfermedad; generalmente comienzan en la infancia o la niñez temprana, pero a veces los síntomas comienzan en la adolescencia o la edad adulta y puede presentar muchos de estos signos o ninguno. En algunos casos, no desarrolla ningún síntoma, incluso si no recibe tratamiento, y solo se detectan después de diagnosticar a un hermano o hermana, o de forma casual.
Si GA1 no se trata, generalmente como resultado de una enfermedad aguda, una infección, fiebre, vacuna o intervención quirúrgica por lo general, el 80 ó 90% de los bebes desarrollarán trastornos neurológicos entre los 3 y 36 meses de edad; después de una descompensación metabólica causará una crisis encefalopática aguda, con daño grave de los ganglios basales, disminución del tono muscular (hipotonía), pérdida de las habilidades motoras y convulsiones que dan lugar a lesiones del núcleo estriado con distonía secundaria grave y en ocasiones hemorragia subdural y retiniana.
Los síntomas pueden ser difíciles de evaluar:
El estrés repetido en el cuerpo (como infección y fiebre) puede causar que los síntomas empeoren.
Algunos estudios han demostrado que la capacidad intelectual de una persona con GA1, incluso si no se trata, no se ve afectada.
A los seis años de edad y con el tratamiento apropiado, el riesgo de crisis encefalopática disminuye.
En algunos pacientes, se desarrolla gradualmente una hipotonía y distonía sin ninguna crisis encefalopática, que es conocida como de aparición tardía o de aparición insidiosa. Pueden presentar síntomas neurológicos no específicos tales como cefaleas, vértigo, marcha atáxica transitoria, habilidades motoras finas reducidas, o desmayos después de hacer ejercicio, pero no desarrollan daño del núcleo estriado.
Recomendación número 3
Fuerte recomendación para: En niños con hemorragia Subdural (incluida la sospecha del síndrome de bebé sacudido) y / o colecciones de fluido bitemporal que sugieren hipoplasia frontotemporal y / o quistes aracnoideos, se recomienda un estudio diagnóstico utilizando el algoritmo para el estudio diagnóstico dirigido.
Nivel de evidencia Moderado SIGN 2+ a 4. Consistencia de evidencia moderada
Relevancia clínica Alta*1
Declaración 2:
El hallazgo de hemorragia subdural generalmente se acompaña de otras anormalidades radiológicas características de AG-I (por ejemplo hipoplasia frontotemporal, espacios de líquido cefalorraquídeo ensanchados etc). El hallazgo aislado de hemorragia subdural sin estas anormalidades características no es sugerente de AG-I per se y no debería llevar a un estudio diagnóstico dirigido. *1
El tratamiento tiene como objetivo mantener las concentraciones de ácido glutárico y derivados bajos, que han demostrado reducir la frecuencia de crisis encefalopáticas agudas y trastornos del movimiento (frecuencia anterior 80-90%, ahora 10-20%). Y en consecuencia, en los diagnosticados de forma temprana, la morbilidad y mortalidad.
El tratamiento debe iniciarse cuando exista una gran sospecha de GA1, antes de la confirmación del diagnóstico mediante análisis de enzimas y / o mutaciones. Sin embargo, el tratamiento después del inicio de los síntomas, es menos efectivo. El tratamiento es individualizado, adaptándose a las características de cada niño, lo que puede recomendarse para algunos niños para otros no es adecuado. El tratamiento dietético es mas flexible después de los 6 años de edad y debe ser supervisado por centros metabólicos especializados.
El desarrollo y evaluación de planes de tratamiento, el entrenamiento y educación de los individuos afectados y sus familias, y evitar efectos adversos del tratamiento dietético (por ejemplo malnutrición, retraso del crecimiento) requieren la experiencia de centros metabólicos especializados, incluyendo especialistas en enfermedades metabólicas heredadas, consejo genético, nutricionistas, enfermeras, fisopterapeutas, terapeutas ocupacionales, logopedas, psicólogos, y trabajadores sociales. El seguimiento regular en centros expertos en metabolismo aumenta significativamente la probabilidad de un curso de la enfermedad asintomático. *1
Se sugiere que la terapia temprana con glucosa intravenosa, durante las enfermedades en los dos primeros años de vida, es la única intervención claramente neuroprotectora en GA1*1
El objetivo de la dieta es evitar la acumulación de las proteínas que no puede descomponer, pero aporta los suficientes nutrientes, proteínas y energía para un crecimiento saludable.
El tratamiento dietético de la AG-I tiene como objetivo reducir la ingesta de lisina, que es cuantitativamente el aminoácido precursor más importante de los neurotóxicos ácido glutárico y ácido 3-hidroxiglutárico, a la vez que mantener una ingesta suficiente de nutrientes esenciales y sustratos energéticos. *1
Los beneficios a largo plazo de la dieta especial aún no se conocen. Sin embargo, es importante seguir el plan de alimentación siempre que su médico lo aconseje *1
Debido a muchas cuestiones, si la alimentación no se puede hacer correctamente, a veces es necesaria la colocación de una sonda nasogástrica y si se prolonga en el tiempo, se practicará una gastrostomía endoscópica que permitirá llegar a un buen estado nutricional. Puede consultar nuestra Guía de Cuidados de la gastrostomía y el vídeo de recambio de botón gástrico.
Recomendación número 5
Fuerte recomendación para: Dieta baja en lisina con administración adicional de lisina, se recomienda encarecidamente el uso de mezclas reducidas de triptófano que contengan aminoácidos esenciales para tratamiento dietético hasta los 6 años de edad.
Nivel de evidencia: alto a moderado SIGN 2++ a 4 Consistencia de evidencia alto.
Relevancia clínica alta *1
Los niños con distonía severa ,o estatus distónico, pueden tener una demanda de energía aumentada a pesar del tratamiento con medicamentos anti-distonía e inmovilidad. Los individuos con disponía necesitan supervisión dietética intensiva para adaptar la ingesta de energía y evitar el catabolismo. Además están en riesgo de neumonía por aspiración y malnutrición debido a las discinesias orofaciales *1
La evidencia científica pone de manifiesto, que contar en lisina es más exacto y reduce la variabilidad, que contabilizando en proteínas. Ya que la cantidad de lisina es muy variable entre los diferentes alimentos. Por ejemplo:
Contabilizando en lisina ya no se separan los alimentos por alto (origen animal), medio (cereales, legumbres y frutos secos) o bajo valor biológico (verduras y frutas). De lo que resulta una dieta más rígida y difícil de combinar.
Contando en lisina no hay por qué alcanzar unos valores determinados de cada grupo y no hay alimentos prohibidos (los vamos a restringir por la cantidad de lisina según cuánto coma el afectado).
Para calcular alimentos procesados usaremos la siguiente tabla según su composición y en qué orden aparezcan los alimentos, traducida de la guía alemana de padres y afectados con GA1.
Teniendo en cuenta que las trazas no se contabilizan y considerando bajo porcentaje cuando se encuentra en a partir del cuarto o quinto lugar en la lista de ingredientes o alto porcentaje si está en segundo o tercer lugar.
Podéis consultar las diapositivas y las tablas completas en la entrada de blog y en los recursos nutricionales.
Riboflavina es una vitamina/cofactor de la enzima deficitaria, que ayuda al cuerpo a procesar las proteínas. No hay pruebas sólidas de que mejore el resultado neurológico de esta enfermedad.
«Aunque algunos individuos afectados pueden mostrar mejora bioquímica después del suplemento con riboflavina, no hay evidencia de que la riboflavina mejore el pronóstico clínico. No hay protocolos estandarizados para evaluar la respuesta a riboflavina, y no se puede predecir mediante análisis de mutación. La riboflavina también causa efectos gastrointestinales adversos tales como nausea y dolor abdominal».
Suplemento L-carnitina es una sustancia segura y natural que ayuda a las células del cuerpo a generar energía y a eliminar residuos dañinos. Se receta para para prevenir el agotamiento secundario de carnitina, facilitar la producción del C5DC no tóxico, y para reponer la coenzima A intracelular libre.
Potencia un mecanismo fisiológico de detoxificación y previene la depleción secundaria de carnitina libre. Contribuye a reducir el riesgo de daño estriatal en individuos presintomáticos y reduce la mortalidad en pacientes sintomáticos *2
«Se considera que los suplementos de L-carnitina contribuyen a reducir el riesgo de daño del núcleo estriado en individuos diagnosticados de forma temprana y reduce la tasa de mortalidad en individuos con AG-I sintomática. Aunque no existen estudios aleatorizados controlados que demuestren un efecto positivo de la carnitina en el pronóstico clínico, generalmente se recomienda el suplemento de carnitina de por vida. Con frecuencia se utiliza una dosis oral inicial de 100 mg de L-carnitina/Kg al día dividido en tres dosis, y después se ajusta de forma individual para mantener una concentración de L-carnitina libre en plasma dentro del rango normal. Puede ser necesario reducir la dosis debido a efectos adversos, tales como diarrea y olor a pescado».
La deplección secundaria de carnitina en plasma ocurre con frecuencia en individuos con AG-I no tratados, pero se desconocen las concentraciones intracelulares de carnitina. La conjugación de carnitina con el ácido glutárico resulta en la formación de glutarilcarnitina no tóxica, y se propone que reduce la reserva intracelular de coenzima A a través de la acumulación creciente de glutaril-coenzima A. Esto resulta en una deplección secundaria de carnitina, que se puede compensar mediante suplementos orales de carnitina, como ha sido demostrado en un modelo de ratón. Se considera que los suplementos de L-carnitina contribuyen a reducir el riesgo de daño del núcleo estriado en individuos diagnosticados de forma temprana y reduce la tasa de mortalidad en individuos con AG-I sintomática. Aunque no existen estudios aleatorizados controlados que demuestren un efecto positivo de la carnitina en el pronóstico clínico, generalmente se recomienda el suplemento de carnitina de por vida. Con frecuencia se utiliza una dosis oral inicial de 100 mg de L-carnitina/Kg al día dividido en tres dosis, y después se ajusta de forma individual para mantener una concentración de L-carnitina libre en plasma dentro del rango normal. Puede ser necesario reducir la dosis debido a efectos adversos, tales como diarrea y olor a pescado.Un estudio experimental demostró una producción aumentada de N-oxido de trimetilamina (TMAO), un metabolito aterogénico de carnitina que se forma por el metabolismo de la microbiota intestinal, después de la ingesta de carnitina en carne roja. Se desconoce si el suplemento con carnitina a largo plazo está asociado con ateroesclerosis en AG-I. Actualmente se cree que el beneficio del suplemento con carnitina sobrepasa los potenciales riesgos.
Recomendación número 7
Recomendación para: La L-carnitina debe complementarse con el objetivo de mantener la concentración de L-carnitina libre en plasma normal.
Nivel de evidencia: alto a moderado SIGN 2++ a 4. Consistencia de la evidencia alto.
Relevancia clínica alta
Se ha propuesto que la reducción del transporte de lisina a través de la barrera hematoencefálica causado por la arginina, la cual compite con lisina por el transporte a través de CAT1, puede ser utilizada para el tratamiento, esta estrategia se ha llamado tratamiento dietético complementario.
Los estudios en un modelo animal de ratón mostraron que el suplemento con arginina puede reducir la concentración cerebral de metabolitos neurotóxicos (ácido glutárico y 3-hidroxiglutárico) pero sólo si se administra a dosis supra-fisiológicas. En el mismo estudio se encontró que una dieta baja en lisina era mucho más efectiva en reduciendo los niveles cerebrales de metabolitos neurotóxicos. La evidencia es insuficiente como para apoyar el suplemento con dosis altas de arginina oral añadida o en sustitución del uso de AAM libres de lisina, reducidos en triptófano y con contenido de arginina.
Durante enfermedades agudas se han reportado concentraciones plasmáticas reducidas de arginina en algunos individuos con AG-I. Sin embargo, la relevancia clínica de este hallazgo es desconocida, y los niveles bajos de arginina en plasma son un fenómeno común durante las enfermedades agudas independientemente de AG-I, debido a un mayor uso de arginina por las vías de arginasa y óxido nítrico. No hay evidencia para el tratamiento con arginina intravenosa durante las enfermedades agudas en AG-I.
Declaración 3:
No existe evidencia de que el tratamiento de mantenimiento con suplementos orales de arginina en altas dosis o de que el uso de arginina intravenosa como tratamiento de emergencia sea beneficioso. Por este motivo, la ingesta de arginina debe ser proporcionada mediante los AAM libres en lisina, reducidos entre triptófano y con contenido de arginina, y mediante proteínas naturales dentro de una dieta equilibrada baja en lisina. *1
Algunos pacientes presentan déficit de coenzima Q10 en suero o linfocitos lo que refleja la presencia de una disfunción mitocondrial secundaria. Se puede suplementar en estos casos a una dosis de 5-15 mg/kg/día *2
Los bebés y niños pequeños con GA-1 necesitan comer con frecuencia para evitar una crisis metabólica. Su médico metabólico le dirá con qué frecuencia necesita alimentar a su hijo. En general, a menudo se sugiere que los bebés sean alimentados cada cuatro a seis horas. Algunos bebés necesitan comer con más frecuencia. Es importante que los bebés sean alimentados durante la noche. Es posible que necesiten despertarse para comer si no se despiertan solos. Su médico metabólico y dietista le proporcionarán un plan de alimentación apropiado y continuará aconsejándole sobre la frecuencia con que su hijo debe comer a medida que envejece.
La eficacia del tratamiento dietético después de los seis años no ha sido sistemáticamente estudiado. Sin embargo, debido a que el curso clínico es desconocido, es aconsejable continuar una ingesta controlada de proteínas con proteínas naturales de bajo contenido en lisina y evitar comidas ricas en lisina después de los seis años de edad. Para prevenir problemas del crecimiento o malnutrición, el cambio de una dieta baja en lisina a una dieta de proteínas controladas después de los 6 años de edad, debe ir acompañado de consejo dietético de forma regular.
Recomendación número 6
Recomendación para: Después de los 6 años de edad, el tratamiento dietético debe seguir una adaptación por edad, protocolo controlado con proteínas basado en niveles seguros para la ingesta de proteínas. Los cambios dietéticos deben ir acompañados de consejos dietéticos regulares.
Nivel de evidencia: moderado SIGN 2+ a 4. Consistencia de la evidencia alta.
Relevancia clínica Alta
Recomendación número 9:
Recomendación para investigación Tratamiento de emergencia en niños después de los 6 años de edad debe considerarse durante una enfermedad grave o manejo perioperatorio y realizado de manera similar al grupo de edad de 0-6 años, con adaptación individual.
Nivel de evidencia bajo (SIGN nivel 3).
La consistencia de la evidencia es baja.
Relevancia clínica: Moderado.
Se debe de aplicar el tratamiento de emergencia temprano ante episodios agudos, vacunación, cirugía, fiebre…. El tratamiento de rutina no protege contra las crisis encefalopáticas, por lo que es fundamental utilizar un protocolo intensificado de emergencia cuando se considere que el paciente está en riesgo. La decisión de instituir un tratamiento de emergencia debe tomarse muy libremente con un bajo índice de sospecha. El seguimiento de las recomendaciones para el tratamiento de emergencia es indispensable para prevenir un daño neuronal y la distonía secundaria subsiguiente.
El tratamiento de mantenimiento por si sólo no es suficiente para evitar las crisis encefalopáticas, por ello es importante un protocolo de tratamiento intensificado de emergencia si los individuos afectados están en riesgo de catabolismo debido a enfermedades febriles, reacciones febriles a vacunas, o durante periodos de ayuno perioperativos/peri-intervención. Un tratamiento de emergencia inadecuado o retrasado resulta en un alto riesgo de daño del núcleo estriado y distonía. El tratamiento de emergencia se debe iniciar sin demora, con su sospecha clínica baja, y con una intensificación paulatina *1
El tratamiento de emergencia sigue los principios elementales de tratamiento por intoxicación en enfermedades metabólicas:
Recomendación número 8
Fuerte recomendación para: Se recomienda encarecidamente comenzar el tratamiento de emergencia sin demora y realizar agresivamente durante una enfermedad febril, reacciones febriles a vacunaciones o manejo perioperatorio dentro del período vulnerable de lesión estriatal (hasta la edad de 6 años).
Nivel de evidencia: alto a moderado SIGN level 2++ a 3. Consistencia de evidencia alta.
Relevancia clínica muy alta *1
Las principales complicaciones neurológicas de la AG-I son el desarrollo de trastorno del movimiento distónico y hemorragia subdural. También hay frecuencia aumentada de epilepsia.
Recomendación número 10
Fuerte recomendación: Complicaciones neurológicas (epilepsia, desorden del movimiento) o neuroquirúrgicas (hemorragia subdural) deben ser atendidas por un neuropediatra y/o neurocirujano, en colaboración con el especialista en metabolismo.
Nivel de evidencia: moderado SIGN level 2- a 3
Relevancia clínica: Alta
Los individuos que se adhieren a las recomendaciones de tratamiento raramente desarrollan distonía (5%), mientras que la no adherencia al tratamiento aumenta la tasa a un 44% y la no adherencia al tratamiento de emergencia aumenta la tasa al 100%. *1
Los trastornos del movimiento en GA-I son muy difíciles de tratar, y existe poca evidencia en cuanto a la efectividad de diferentes fármacos. Estudios previos han demostrado que el baclofeno y las benzodiazepinas son beneficiosos en la mayoría de los pacientes sintomáticos y se recomiendan para el tratamiento de primera línea. El uso de ácido valproico debe evitarse.
Los niños con distonía severa o estatus distónico, pueden tener una demanda de energía aumentada a pesar del tratamiento con medicamentos y la inmovilidad. Los individuos con distonía necesitan supervisión dietética intensiva para adaptar la ingesta de energía y evitar el catabolismo. Además están en riesgo de neumonía por aspiración y malnutrición si sufren discinesias orofaciales.
En algunos casos se han observado hemorragias subdurales incluso en los diagnosticados por cribado neonatal. Puede aparecer espontáneamente o ante un traumatismo leve, importante tenerlo en cuenta ante la sospecha de maltrato.
Recomendación número 4
Fuerte recomendación para: La hemorragia subdural generalmente se encuentra en combinación con otras anomalías neurorradiológicas características para GA-I hipoplasia frontotemporal, espacios de CSF ampliados, etc. La hemorragia subdural aislada sin estas anormalidades características per se no es sugestivo de GA-I y no lleva a un diagnóstico dirigido.
Nivel de evidencia de alto a moderado SIGN 2++ a 4. Consistencia de evidencia moderada
Relevancia clínica alta *1
El riesgo de epilepsia está aumentado en AG-I, se ha descrito en un 7% de los pacientes. Las crisis pueden ser el primer o único síntoma de la enfermedad. Las crisis epilépticas aisladas pueden ocurrir durante las crisis encefalopáticas. También se han evaluado casos de espasmos infantiles e hipsarrtimia en ausencia de encefalopatía. Los movimientos distónicos pueden ser malinterpretados como crisis epilépticas. Ningún estudio ha analizado la eficacia de los fármacos antiepilépticos en AG-I. Sin embargo, como se ha mencionado previamente, el valproato y la vigabatrina se deben evitar. La elección del fármaco antiepiléptico debe derivarse de la semiología de las crisis epilépticas y de los patrones específicos del electroencefalograma.
Existe la posibilidad de insuficiencia renal crónica en el 20-25% de los adultos mayores de 20 años y con menor frecuencia insuficiencia renal aguda por síndrome nefrótico o hemolítico urémico. *2
Existe bibliografía sobre casos de niños y adultos con neoplasias cerebrales, pero no hay evidencia de que los afectados con AG1 sean más susceptibles de presentar este tipo de tumores. *2
El diagnóstico precoz permite una reducción de los afectados que sufren crisis encefalopáticas, posibilitando el consejo genético para la prevención o detección precoz de nuevos casos familiares.
Si los resultados sugieren un diagnóstico positivo, debe iniciarse sin demora el tratamiento, sin esperar al análisis genético.
Cuando se obtiene el diagnóstico definitivo, las familias deben recibir una formación intensiva por un especialista en enfermedades metabólicas, en cuanto al diagnóstico, tratamiento, pronóstico, en el manejo dietético y farmacoterapia para iniciar el tratamiento de mantenimiento.
El manejo a largo plazo se debe realizar en un centro metabólico especializado (CSUR de referencia para esta enfermedad) en colaboración con hospitales infantiles externos, pediatras del centro de salud (vacunas, revisiones rutinarias), centros de atención o rehabilitación especializados, grupos de apoyo a familias de individuos con GA1 (intercambio de experiencias)…Sería adecuado que las familias recibieran la información por escrito con los detalles sobre el tratamiento de emergencia y el contacto del centro metabólico. Es importante reconocer los síntomas que indican catabolismo y se les debe dar una introducción al tratamiento de emergencia de forma escalonada.
Recomendación número 1
Fuerte recomendación para: Cuando se sospecha de GA-I, los estudios diagnóstico, el desarrollo de planes de tratamiento, la información apropiada y la capacitación de las personas afectadas y sus familias, deben tener lugar en centros especializados en metabolismo. Las personas afectadas deben ser transferidas a dichos centros sin demora.
Nivel de evidencia: Un estudio (SIGN nivel 2 ++) tiene demostrado efecto positivo de supervisión por un centro metabólico (Heringer et al. 2010)
Relevancia clínica: Alta *1
El diagnóstico debe sospecharse en base a:
Se confirma por actividad enzimática significativamente reducida y/o por la detección de mutaciones patogénicas en los dos alelos de GCDH.
Los dos subtipos tienen un curso clínico similar y un alto riesgo de desarrollar daño del núcleo estriado si no son tratados. Un estudio neurorradiológico reciente reveló una gran frecuencia de anormalidades en la sustancia blanca que progresan con la edad y altas concentraciones intracerebrales de ácido glutárico y ácido 3 hidroxi-glutárico detectados en vivo mediante espectroscopia por resonancia magnética de protones en altos excretores. Sin embargo la relevancia clínica de estas observaciones tiene que ser determinada. *1
Gracias al cribado neonatal o prueba del talón se identifican los niveles elevados de glutarilcarnitina (C5D5) , mediante gotas de sangre en papel analizado por espectrometría tándem de masas.
Si tiene valor positivo (C5D5 por encima del nivel de corte), se confirma con análisis de orina de ácidos orgánicos, con elevación del ácido glutárico (AG), 3-hidroxiglutárico (3-OH-GA), ácido glutacónico y glutarilcarnitina; mediante un análisis cuantitativo de ácidos orgánicos en orina, cromatografía de gases-espectrometría de masas y/o espectrometría de masas tándem (acilcarnitinas).
La detección presintomática se realiza mediante programas de cribado neonatal rutinarios implementados en algunos países, como en España.
El diagnóstico se confirma mediante la detección de las mutaciones de los dos alelos de GCDH o la medición de la actividad enzimática en fibroblastos o leucocitos (significativamente reducida) que tiene una sensibilidad de 98-99%.
La actividad enzimática ayuda al diagnóstico en el caso de que el estudio genético sea negativo y la bioquímica o estudios neurorradiológicos sugieran la enfermedad.
Los altos excretores tienen una actividad enzimática 0-3% y los bajos excretores de hasta el 30%.
Si solo se encuentra una o ninguna mutación causante de enfermedad, pero se encuentran otras características bioquímicas y o neurorradiológicas sugerentes de Aciduria Glutárica tipo I, se debe determinar la actividad de GCDH en leucocitos o fibroblastos. Una actividad significativamente reducida confirmará el diagnóstico, mientras que una actividad normal (o valores en el rango de los portadores heterozigotos) lo excluye. *1
Recomendación 2
Fuerte recomendación para: Un resultado positivo del cribado neonatal y datos clínicos, bioquímicos y / o neurorradiológicos sugestivos de GA1 deben confirmarse mediante estudio diagnóstico, incluyendo el análisis cuantitativo de GA y 3-OH-GA en orina y / o sangre, mutación del gen GCDH, y / o análisis enzimático GCDH en leucocitos o fibroblastos.
Nivel de evidencia Moderado SIGN 2+ a 4.Consistencia de evidencia alta
Relevancia clínica Alta.*1
La Aciduria Glutárica tipo I es un candidato razonable para cribado neonatal y ha sido incluida en los paneles de cribado neonatal por espectrometría de masas en muchos países en todo el mundo.
El cribado neonatal masivo en la población de Aciduria Glutárica tipo I se lleva a cabo mediante el análisis de acilcarnitinas por espectrometría de masas en tándem en gotas de sangre seca, que ha aumentado la sensibilidad y ha reducido los falsos positivos.
A pesar de esto, no se identifica a todos los pacientes, especialmente los excretores bajos, por lo que un resultado negativo, no excluye el diagnóstico. Los bajos excretores presentan niveles normales o levemente elevados y pueden no ser detectados, ya que la sensibilidad del cribado para este fenotipo es del 84% *2
Declaración 1:
La aciduria glutárica tipo-I debe ser incluida en el diagnóstico diferencial si el cribado neonatal muestra (1) carnitina libre disminuida o (2) glutarilcarnitina elevada pero el diagnóstico de confirmación en el niño es negativo o no se puede encontrar otra explicación adecuada al cribado inicial anormal. *1
Se puede realizar en las familias en riesgo, aunque su indicación es cuestionable.
El test prenatal puede realizarse mediante análisis genético y de la enzima GCDH de muestras de vellosidades coriónicas a las 8-10 semanas o midiendo los niveles de ácido glutárico en el líquido amniótico a las 16-20 semanas en familias en riesgo.
Es necesaria una prueba genética para confirmar el diagnóstico prenatal.
El cribado neonatal positivo, en algunos casos acaba normalizando los niveles en el recién nacido y se encuentran en la madre unos niveles de carnitina bajos o glutarilcarnitina aumentada.
Los cromosomas del núcleo de las células humanas, llevan la información genética de cada persona. 46 cromosomas distribuídos en 23 pares, que se numeran del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se designan X e Y. Los varones tienen un cromosoma X y un Y, las mujeres tienen dos cromosomas X.
Cada cromosoma tiene un brazo corto llamado p y un brazo largo llamado q. Los cromosomas se subdividen en muchas bandas que están numeradas, que especifican la ubicación de los genes que están presentes en cada cromosoma.
Los trastornos genéticos recesivos se dan cuando un individuo hereda un gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
En las personas con GA-1, ninguno de los genes que producen la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa funciona bien. Se hereda de cada padre un gen alterado causante de la enfermedad.
Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen mayores posibilidades que los padres no emparentados de tener ambos el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.
Es importante informar a los de familiares que pueden ser portadores, ya que existe la posibilidad de que también puedan tener niños con GA-1.
Contamos con asesoramiento genético disponible. El consejero genético podrá aclarar las dudas sobre cómo se hereda la enfermedad, qué alternativas tiene en futuros embarazos y qué pruebas están disponibles para el resto de la familia
El estudio genético para detectar la GA-1 puede realizarse a partir de una muestra de sangre. Las pruebas genéticas, también llamadas análisis de ADN, buscan cambios en el par 19 de genes que causan la GA-1.
Hasta el momento 187 mutaciones patogénicas han sido publicadas y están en la base de datos de mutaciones genéticas humanas.*1 ( en población europea la más común es R402W).
Si se encontraron mutaciones en ambos genes, se pueden realizar análisis de ADN (muestra de vello coriónico o una amniocentesis) durante embarazos futuros. Los padres pueden elegir hacer los estudios de detección durante el embarazo o esperar hasta el nacimiento. Un consejero genético podrá explicarle las alternativas que tiene y aclararle todas sus dudas sobre las pruebas que le puede realizar al bebé antes o después del nacimiento.
Los hermanos de un bebé con GA-1 tienen probabilidades de ser portadores o tener la enfermedad, aunque no hayan tenido síntomas; por ello es importante determinar si tienen GA-1 para evitar problemas de salud graves. Consulte a su especialista o consejero genético sobre qué debe hacer.
Si una persona con GA1 y una persona que tiene dos copias normales del gen GCDH tienen hijos, cada niño será portador de GA1.
Cuando ambos padres son portadores:
Cuando ambos padres son portadores:
El seguimiento regular en centros expertos en metabolismo aumenta significativamente la probabilidad de un curso de la enfermedad asintomático. El tratamiento se debe adaptar específicamente a cada paciente. El objetivo es evaluar la eficacia del tratamiento e identificar complicaciones o efectos secundarios.
Recomendación número 11
Fuerte recomendación para: La efectividad terapéutica debe ser monitoreada con seguimiento regular e intensificado a cualquier edad si los síntomas progresan, se manifiestan nuevos síntomas (enfermedad o terapia relacionada), o se sospecha de falta de adherencia a recomendaciones de tratamiento. Ver Recomendaciones 13-17.
Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2++ a 3)
Relevancia clínica: Dependiendo del punto final en particular. *1
Seguimiento clínico después de lesiones craneales: Incluso con el tratamiento recomendado y en pacientes sin macrocefalia, la hemorragia subdural puede ocurrir después de un traumatismo craneal menor. Recientes investigaciones revelan una mayor incidencia en los altos excretores.
Recomendación número 12
Recomendación para: Los individuos con AG-I deben ser hospitalizados y supervisión clínica estrecha después de un traumatismo craneal.
Nivel de evidencia: Bajo (SIGN 3 a 4)
Relevancia clínica: Alta
Declaración número 4:
Los efectos psicosociales del diagnóstico y tratamiento de la AG-I deben ser evaluados tanto en los individuos afectados como en sus familias como parte del seguimiento rutinario.
Su hijo se someterá periódicamente a análisis de sangre para medir sus niveles de aminoácidos. Las pruebas de orina también pueden hacerse. Es posible que sea necesario ajustar la dieta y los medicamentos de su hijo en función de los resultados de análisis de sangre y orina.
Durante el primer año suele ser trimestral como mínimo y hasta los 6 años semestral.
Deberá hacerse análisis de sangre de forma periódica para medir el nivel de aminoácidos junto con análisis de orina. La dieta y el medicamento de su hijo pueden necesitar ajustes según los resultados de los análisis de sangre y orina.
El monitoreo debe intensificarse a cualquier edad si hay nuevas complicaciones o falta de adherencia al tratamiento.
Recomendación número 13
Recomendación para: El análisis de las concentraciones urinarias de ácido glutárico y 3-hidroxiglutárico no debe ser utilizado para el seguimiento del tratamiento
Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 3)
Relevancia clínica: Baja
Recomendación número 14
Fuerte recomendación para: Se deben cuantificar con frecuencia los aminoácidos en plasma en bebes y niños con una dieta baja en lisina (de forma ideal 3-4horas después de comer). La concentración de lisina y de otros aminoácidos esenciales se debe mantener dentro del rango normal.
Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 4). La consistencia de la evidencia es alta
Relevancia clínica: Alta
Recomendación número 15
Recomendación para: Se deben seguir con frecuencia los niveles de carnitina en plasma en todos los individuos con AG-I.
Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 4). Consistencia de la evidencia es moderada.
Relevancia clinica: Alta
Los pacientes con enfermedades crónicas deben cumplir unos calendarios de vacunaciones optimizados.
Debe considerarse siempre la optimización de la vacunación en todos los convivientes de enfermos crónicos, tanto de las vacunas incluidas en el calendario oficial como de otras no sistemáticas como la de la gripe anual y la de la varicela.
Si tras la vacuna no aparece ninguna sintomatología, el paciente puede continuar con su tratamiento y dieta habitual habitual.
Si nos encontrásemos ante una situación de fiebre >38ºC, se debe iniciar descenso del aporte de proteínas naturales en la dieta, mediante el régimen de emergencia facilitado por sus especialistas habituales. Se debe poner en contacto con sus médicos especialiastas en enfermedades metabólicas.
Puedes acceder al documento realizado por la Dra Silvia Chumillas
Para algunos bebés y niños, incluso una enfermedad leve puede provocar una crisis metabólica, por ello el contacto con su especialista en estos casos es importante:
Los niños que están enfermos a menudo no quieren comer. Si no pueden comer, o muestran los signos anteriores, deben acudir al hospital, la prevención es el mejor tratamiento en AG1. Es conveniente tener por escrito el protocolo de emergencia y llevarlo consigo cada vez que vaya al hospital, los servicios de urgencias no suelen estar familiarizados con la enfermedad y el protocolo es la guía en la que deben apoyarse.
Los estudios neurorradiológicos se deben realizar si existen signos de deterioro neurológico.
Notablemente, han sido presentados casos aislados de lesiones cerebrales neoplásicas en individuos no tratados con enfermedad de inicio tardío y en un adulto. Sin embargo no está claro si estos hallazgos son una coincidencia o si los adultos con Aciduria Glutárica tipo I tienen un riesgo aumentado de neoplasias cerebrales. *1
Recomendación número 16
Recomendación para: Los estudios neurorradiológicos se deben realizar si ocurren signos de deterioro neurológico
Nivel de evidencia: Moderado (SIGN 2+ a 4). Consistencia de la evidencia moderada
Relevancia clínica: Moderada a alta
Los individuos con GA1 pueden estar en riesgo de alteración de la función cognitiva. Por lo que se debe realizar una evaluación regular de las funciones neuropsicológicas:
También se ha descrito deterioro cognitivo en individuos con AG-I de inicio tardío.
Recomendación número 17
Recomendación para: Se deben evaluar de forma regular las funciones neuropsicológicas (inteligencia/coeficiente de desarrollo, función motora y lenguaje), para detectar déficit específicos de forma precoz y permitir así el inicio de estrategias de intervención apropiadas.
Nivel de evidencia (SIGN 2+ a 3). Consistencia de la evidencia moderada.
Relevancia clínica:Alta
La transición de la pediatría a la medicina adulta para los adolescentes y adultos jóvenes es esencial para el manejo a largo plazo y debe estar muy bien organizada, planificado, continua e interdisciplinaria.
No existen protocolos para la transición pero un buen comienzo puede ser ver a los afectados el especialista de adulto y el pediatra, nutricionista, psicólogos y trabajadores sociales, y más adelante continuar de forma independiente.
En la pubertad y el inicio de la edad adulta existe mucho riesgo de falta de adherencia al tratamiento, que puede afectar negativamente al pronóstico clínico. Es esencial una supervisión continua por un centro de metabolismo especializado por la falta de experiencia en este campo.
La evaluación de factores psicosociales y de la calidad de vida en los afectados y sus familias es una parte importante del manejo a largo plazo. El impacto de la enfermedad puede ser una gran carga para la familia cuando son niños, por lo que su habilidad para afrontar la enfermedad es muy importante en la calidad de vida del paciente.
El manejo del embarazo debe ser supervisado por un equipo interdisciplinario. No hay evidencia científica ni experiencia clínica suficiente sobre la eficacia o la necesidad del tratamiento de emergencia durante el periodo periparto, y no se pueden hacer recomendaciones. Se han publicado casos de un curso clínico sin complicaciones para la madre y el niño en mujeres que han recibido tratamiento emergencia durante el periodo periparto, así como en mujeres que no recibieron ninguna terapia específica. Sin embargo, para los procedimientos quirúrgicos como cesáreas se debe considerar la recomendación número 9 como válida.
En 2022 publicaron las últimas recomendaciones internacionales para la aciduria glutárica tipo 1
Recomendaciones para el diagnóstico y manejo de personas con aciduria glutárica tipo 1: tercera revisión
Nikolas Boy, Chris Mühlhausen, Esther M. Maier, Diana Ballhausen, Matthias R. Baumgartner, Skadi Beblo, Peter Burgard, Kimberly A. Chapman, Dries Dobbelaere, Jana Heringer-Seifert, Sandra Fleissner, Karina Grohmann-Held, Gabriele Hahn, Inga Harting, Georg F. Hoffmann, Frank Jochum, Daniela Karall, Vassiliki Konstantopoulous, Michael B. Krawinkel, Martin Lindner, E. M. Charlotte Märtner, Jean-Marc Nuoffer, Jürgen G. Okun, Barbara Plecko, Roland Posset, Katja Sahm, Sabine Scholl-Bürgi, Eva Thimm, Magdalena Walter, Monique Williams, Stephan vom Dahl, Athanasia Ziagaki, Johannes Zschocke, Stefan Kölker
Se confirma por actividad enzimática significativamente reducida y/o por la detección de mutaciones patogénicas en los dos alelos de GCDH.
El diagnóstico presintomático mediante cribado neonatal, la introducción precoz y cumplimiento de las recomendaciones de mantenimiento y tratamiento de emergencia supervisado por un equipo multidisciplinar en un centro metabólico, puede prevenir el daño estriatal y, por lo tanto, mejorar sustancialmente el neurodesarrollo y los resultados clínicos en el mayoría de las personas evaluadas con GA1.
Diagnóstico diferencial
Cribado neonatal
GA1 se ha incluido en los paneles de cribado neonatal nacional de enfermedades basados en MS/MS en un número de países de todo el mundo en constante crecimiento (*62).
Objetivos principales: el cribado neonatal tiene como objetivo reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad neurológica irreversible debido al daño del cuerpo estriado.
El diagnóstico neonatal y el inicio del tratamiento aumentan considerablemente la probabilidad de un curso asintomático de la enfermedad (*5,6,9,13,24,32,34,37-39,53,55-57,64-66).
Definiciones: El cribado masivo de recién nacidos en toda la población para GA1 se realiza mediante análisis MS/MS de acilcarnitinas en el cribado neonatal, mientras que la detección de alto riesgo se realiza en recién nacidos con un riesgo aumentado conocido a priori, es decir, miembros afectados en la familia.
MS/MS: El metabolito de diagnóstico para GA1 es C5DC en el cribado neonatal. Algunos laboratorios utilizan además proporciones de otras acilcarnitinas como parámetros secundarios (*67). La introducción de la monitorización de reacciones múltiples (MRM) a los análisis de MS/MS, aumentó la sensibilidad y redujo la tasa de resultados falsos positivos (informes de detección de la Sociedad Alemana para el cribado neonatal, 2004-2019). Las acilcarnitinas urinarias se han analizado en pacientes individuales, pero no se han estudiado sistemáticamente como método de cribado (*68).
Niveles de corte: un valor de C5DC por encima del corte se considera un resultado de detección positivo (anormal) y requiere análisis de seguimiento. Cada laboratorio de cribado neonatal define el nivel de corte de C5DC en base a su propia metodología y población. No existen estudios controlados que definan los valores patológicos de las acilcarnitinas.
Dificultades diagnósticas: el cribado neonatal no identifica de manera confiable a todos los individuos afectados, ya que algunos pacientes con LE pueden mostrar solo concentraciones de C5DC ligeramente aumentadas o normales con resultados falsos negativos consecutivos (*5,32,69-73). La sensibilidad para la detección de C5DC en Alemania fue del 95 % en estudios recientes, pero con una discrepancia entre HE (100%) y pacientes LE (75-84%) (*5,29,32). Por lo tanto, un resultado del cribado neonatal negativo no excluye inequívocamente el diagnóstico de GA1. Durante los últimos años se han desarrollado nuevos métodos analíticos para mejorar la detección de LE, como LC-MS/MS mejorado o el uso de proporciones de acilcarnitinas (*74-76). Una prueba de carga de carnitina puede aumentar la sensibilidad del diagnóstico, pero no se han realizado estudios sistemáticos.
Diagnóstico diferencial: el aumento de la concentración de C5DC también puede ser causado por la deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa, la insuficiencia renal (*77), la GA1 materna (ver recomendación #4) o la pseudo-glutarilcarnitinemia en la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (*78).
Confirmación de un resultado positivo de NBS
Los resultados de cribado neonatal patológicos deben repetirse en la misma muestra de gota de sangre seca (y si es posible por el mismo laboratorio) y confirmado por una o más técnicas alternativas, incluido el análisis cuantitativo de GA y 3-OH-GA en orina y/o sangre con GC/MS (*20,79-81), análisis genético molecular del gen GCDH (*18,19) y análisis de la actividad enzimática en leucocitos o fibroblastos (*82).
Las concentraciones urinarias o plasmáticas normales de 3-OH-GA no son indicativas, pero no excluyen de forma fiable GA1, ya que algunos pacientes con LE de forma intermitente pueden mostrar concentraciones dentro del rango normal. Un estudio reciente demostró una disminución de las concentraciones de metabolitos en un modelo de ratón GA1 con variantes en el SUCGT (succinil-CoA: glutarato-CoA transferasa), pero esto no se ha estudiado en pacientes con GA1 (*83). A diferencia de los niveles elevados de 3-OH-GA (generalmente en combinación con concentraciones elevadas de GA) que son altamente sugestivos para GA1. Siempre se deben tener en cuenta las dificultades para el análisis de ácidos orgánicos (Suppl. Tab. 4).
El rango de concentraciones limítrofes o ligeramente aumentadas de 3-OH-GA por sí solas no pueden diferenciar entre pacientes LE, portadores heterocigóticos (no causantes de enfermedad) o incluso alteraciones preanalíticas. Por lo tanto, no se recomienda ninguna estratificación del riesgo en función de las anomalías bioquímicas; el tratamiento metabólico siempre debe iniciarse inmediatamente si el 3-OH-GA está elevado, es decir, antes de que el análisis genético y/o enzimático confirme el diagnóstico (fig. 1). Aunque la distonía de inicio insidioso se manifestó más tarde que la distonía de inicio agudo en un estudio de seguimiento prospectivo nacional, también se han registrado casos neonatales de lesiones estriatales que desarrollan trastornos del movimiento dentro del primer año de vida (*5,39).
La detección de un genotipo causante de la enfermedad confirma el diagnóstico y es relevante para el asesoramiento genético de las familias y pacientes, así como para el diagnóstico prenatal. La sensibilidad del análisis genético es del 98-99 % (*19). Para algunas variantes de GCDH se ha informado una correlación con el fenotipo bioquímico y la actividad enzimática residual, pero no con el fenotipo clínico y riesgo de lesión estriatal (*5,18,23,24). Se ha descrito un caso de una variante especial de GCDH con efecto negativo dominante y un resultado del cribado neonatal anormal. La actividad residual de GCDH fue 10-20% (por lo tanto, está en el rango de sujetos GA1 sintomáticos y significativamente más bajo que otros individuos heterocigotos mostrando una actividad de GCDH >30%), y no se observaron anomalías clínicas o neurorradiológicas (*84). En la actualidad no está claro si el tratamiento está indicado en estos individuos. En general, el estado de portador heterocigoto no es considerado como clínicamente relevante ya que los individuos heterocigotos permanecen asintomáticos sin tratamiento.
Si solo se detecta una (o ninguna) variante causante de la enfermedad conocida, pero se detectan otras variantes clínicas, bioquímicas y/o están presentes características neurorradiológicas, se debe considerar una variante GCDH indetectable (según la técnica de análisis estándar) y determinar la actividad de GCDH en leucocitos o fibroblastos. Si la actividad de GCDH está significativamente reducida confirmará el diagnóstico, mientras que la actividad normal (o valores en el rango de portadores heterocigóticos) lo excluye. En individuos con LE sintomáticos, se han reportado actividades enzimáticas residuales de hasta un 30% (*23,24). A diferencia de los análisis genéticos moleculares ampliamente disponibles, la determinación de la actividad de la enzima GCDH actualmente solo está disponible en el laboratorio del Prof. Wibrand en Copenhague, Dinamarca (los análisis se realizan una vez cada 1-2 meses).
Estudio de diagnóstico específico debido a signos clínicos, bioquímicos o neurorradiológicos sugestivos: Se debe realizar un estudio de diagnóstico específico si hay síntomas clínicos, bioquímicos y/o hallazgos neurorradiológicos sugestivos, o si el riesgo de GA1 a priori es elevado (p. ej., debido a un afectado en la familia o a un herencia étnica específica). Con la creciente implementación mundial de GA1 en los programas de cribado neonatal, hoy en día la evaluación diagnóstica se ha vuelto menos relevante, pero sigue siendo esencial para las personas nacidas antes de esta era, en países sin programas de cribado neonatal, o para pacientes con LE que no se detectaron en el cribado neonatal. Así, en caso de hallazgos sugestivos, siempre se debe realizar un estudio de diagnóstico específico, incluso si el cribado neonatal fue normal.
Además de la macrocefalia, los signos clínicos sugestivos comprenden manifestaciones neurológicas agudas (por enfermedad febril u otros estados catabólicos) como la aparición aguda o crónica de trastornos del movimiento en bebés, anomalías de la marcha o hipotonía muscular (troncal) (*9,49,85-94). Los individuos con forma de aparición tardía pueden presentar síntomas neurológicos inespecíficos, signos como polineuropatía, incontinencia, dolor de cabeza, demencia de aparición temprana, epilepsia o temblor (*25,44,48,58).
Las anomalías neurorradiológicas ocurren con frecuencia en todos los pacientes y se resumen en Supl. Tabla. 3 (*25,39,95-101).
Métodos: el estudio de diagnóstico específico utiliza los mismos métodos que el estudio de confirmación de resultados positivos de NBS (Figura 1). No hay datos sistemáticos o experiencia clínica disponibles para el análisis de GA y 3-OH GA en LCR. Debido a la sensibilidad reducida en individuos con agotamiento secundario de carnitina y en pacientes LE, los análisis MS/MS de las acilcarnitinas en DBS (y plasma) son de menor importancia para el diagnóstico específico (en contraste con NBS). En pacientes con C5DC normal en DBS, el análisis de C5DC urinario es un método alternativo pero con baja disponibilidad (*102) y menor sensibilidad que el análisis cuantitativo de 3-OH-GA en orina por GC/MS (*79). El uso de pruebas de carga in vivo de lisina o el ayuno prolongado es potencialmente dañino y obsoleto. El uso adicional de pruebas de carga in vitro no aumentan la sensibilidad diagnóstica (*103). El diagnóstico también puede establecerse mediante pruebas de genética sin análisis bioquímicos previos (*104).
El cribado neonatal se realiza mediante MS/MS que analiza la concentración de C5DC en DBS. La confirmación diagnóstica de resultados anormales de NBS incluye análisis cuantitativo de GA y 3-OH-GA en orina y/o sangre, análisis genético del gen GCDH y análisis de la enzima GCDH.
El estudio de diagnóstico específico debido a signos clínicos, bioquímicos y/o neurorradiológicos sugestivos comienza con los análisis cuantitativo de GA y 3-OH-GA en orina y/o sangre y se realiza de forma análoga a la descrita del procedimiento de trabajo de diagnóstico.
(*) Los excretores bajos pueden mostrar (intermitentemente) concentraciones normales de 3-OH-GA (y GA) en orina o sangre. En caso de signos altamente sugestivos de GA1, se debe considerar un estudio de diagnóstico adicional de forma individual. Dado que no existe una estratificación dietética según el subtipo bioquímico, todos los individuos reciben el mismo tratamiento metabólico.
(**) Los excretores bajos muestran una actividad residual de GCDH del 3-30% mientras que en los excretores altos es del 0-2%.
(***) si los individuos de este grupo desarrollan signos clínicos sugestivos, continuar el estudio de acuerdo con las recomendaciones diagnósticas.
Comentario sobre la genética molecular y el análisis enzimático: debido a (1) una disponibilidad más amplia del análisis del gen GCDH en comparación con el análisis de la enzima GCDH, y (2) la importancia del análisis genético molecular tanto para la confirmación de la enfermedad y asesoramiento genético preciso y diagnóstico prenatal, Se recomienda que se comience con las pruebas genéticas para confirmación. Sin embargo, el análisis inicial de la enzima GCDH puede ser adecuado dependiendo de las condiciones locales. disponibilidad, experiencia y preferencia del paciente y su familia.
Hemorragia subdural y quistes aracnoideos.
GA1 materno
Tratamiento de mantenimiento metabólico
Tratamiento dietético
Subtipo bioquímico y tratamiento metabólico: aunque cada vez hay más evidencia en las diferencias neurorradiológicas y clínicas entre pacientes HE y LE (*25,28,29,98), los efectos del tratamiento sobre estas anormalidades no han sido confirmados. Por lo tanto, el tratamiento metabólico no debe estratificarse según el subtipo bioquímico
Tratamiento dietético después de los seis años: el resultado a largo plazo en GA1 aún no se conoce bien. Además del inicio agudo, las formas de la enfermedad de inicio insidioso y de inicio tardío se han descrito con síntomas neurológicos y en correlación con manifestaciones estriatales y extra-estriatales en RM sin crisis previa (*5,9,22,32,34,37,39,41,43,44,58,98).
Dentro de la «ventana de vulnerabilidad» durante los primeros seis años de vida, la DM de inicio insidioso se manifestó significativamente más tarde (mediana de edad 630 días) que la forma de inicio agudo (mediana de edad 270 días) (*5). En cambio, los individuos con inicio tardío presentaron durante la adolescencia o la edad adulta síntomas neurológicos inespecíficos (no estriatales).
La dieta baja en lisina se puede liberalizar a una «dieta controlada en proteínas» utilizando proteínas naturales con un bajo contenido de lisina y evitando alimentos ricos en lisina (por ejemplo, de acuerdo con las recomendaciones nacionales como Optimix®, formulado por el Instituto de Investigación de Nutrición Infantil, Bochum, Alemania), después de los seis años (1) la ‘ventana de vulnerabilidad” ha terminado y la lesión del cuerpo estriado ya no se manifiesta, (2) el impacto clínico en las anormalidades del SNC extra-estriatal, que se encuentran con frecuencia incluso en pacientes con SNB tratados temprano, no está claro y (3) la manifestación renal parece ser independiente de la calidad del tratamiento. Sin embargo, la continuación de la restricción de lisina es recomendado ya que (1) se desconoce el curso clínico a largo plazo, (2) las manifestaciones extra-neurológicas (renales) se han descrito en pacientes adolescentes y adultos que comienzan en la edad escolar (*5,89), (3) las anomalías extra-estriatales que expresan neurotoxicidad crónica son progresivas (*25) y se encontraron tumores malignos del SNC en casos individuales, sin embargo, de causalidad desconocida (*59), y (4) algunos pacientes adultos con diagnóstico tardío muestran progresión neurológica con síntomas como polineuropatía, epilepsia y demencia (*25).
Es de destacar que aún se desconocen los efectos clínicos y la intensidad requerida de la restricción de lisina en este grupo de edad. En una de las cohortes más grandes de NBS, los individuos con una dieta controlada de proteínas mostraron niveles de desarrollo antropométricos apropiados para la edad hasta la edad adulta a excepción de los pacientes con MD grave (*27), y ninguno de los pacientes desarrolló nuevos síntomas motores después de los seis años de edad, lo que también se confirmó en la gran cohorte (*34) del NBS de EE. UU. Por lo tanto, la liberalización del tratamiento dietético no parece estar asociada con un riesgo para la salud, pero sigue siendo variable en la práctica en los EE. UU. y América del Sur (*130). Para prevenir la alteración del crecimiento o la desnutrición, la transición de una dieta con niveles bajos de lisina a una dieta controlada en proteínas después de la edad de seis años y el período siguiente, debe ir acompañada de asesoramiento dietético regular por parte de expertos en nutrición.
Alimentación infantil: La leche materna es fisiológica y beneficiosa para los lactantes (*131). Inicialmente, la evidencia de éxito de la alimentación con leche materna de bebés con enfermedades metabólicas hereditarias se limitó a fenilcetonuria (PKU) (*132,133) pero recientemente se ha ampliado a otras enfermedades metabólicas de tipo intoxicación (*134). La alimentación con leche materna en lactantes con GA1 se utiliza en todo el mundo y debe fomentarse. El GDG tiene mayor experiencia en la alimentación con leche materna a demanda después de la administración de un AAM sin lisina y reducido en triptófano, lo que limita la ingesta de lisina de forma análoga a la PKU (*135). Este procedimiento se ha utilizado en varios ensayos y está asociado con un resultado clínico beneficioso (*5,6,32,40,52).
La experiencia clínica con la administración de AAM después de la lactancia materna es limitada (*136). Dado que la cantidad de lisina en la leche materna (86 mg por 100 ml 137) y la leche de fórmula utilizada para la alimentación con biberón, la ingesta de lisina diaria se puede calcular fácilmente.
Niños con problemas de alimentación: Estos pacientes necesitan la estrecha supervisión de un dietista metabólico y más medidas de apoyo, como alimentación por sonda, farmacoterapia o cirugía (es decir, funduplicatura, gastrostomía, yeyunostomía) debe considerarse para mantener un suministro de energía adecuado.
Niños con DM distónico: Dependiendo del nivel de actividad muscular, la demanda de energía puede aumentar hasta 130-150% (y más, especialmente en estado distónico) en personas con MD (comunicación personal, B. Assman, Heidelberg). El estado antropométrico y nutricional, así como la cantidad de grasa subcutánea pueden ser utilizados como parámetros clínicos para guiar la evaluación en un entorno crónico. La excreción de cuerpos cetónicos en orina debe ser monitoreado en el estado distónico. Con el aumento de la sudoración y la respiración, el agua y la sal se pierden y es necesario ser reemplazado de forma individual. Sin embargo, también se ha informado una disminución de la demanda de energía en individuos con DM grave por inmovilidad (*138). Por lo tanto, es necesario un seguimiento clínico y dietético intensivo para adaptar el aporte energético para mantener el anabolismo y evitar el catabolismo. Las personas con DM grave también tienen un mayor riesgo de neumonía por aspiración, problemas de alimentación, desnutrición y deterioro del crecimiento (*6,27,52,122,123) y muestran aumento de las tasas de mortalidad en comparación con los pacientes con MD leve o moderada 5.
Educación: El éxito clínico del tratamiento metabólico (9 y recomendación #5) depende críticamente de que los padres, las personas afectadas y los cuidadores reciban información y educación sanitaria continuada. Es esencial que reciban apoyo y educación continuos del equipo metabólico interdisciplinario. Basado en las recomendaciones de la guía, se ha desarrollado, revisado y traducido a seis idiomas una guía pragmática para padres, incluyendo inglés, español, portugués, francés, ruso y árabe
Arginina: a diferencia de la lisina, el aminoácido semiesencial arginina se sintetiza en el cuerpo, solo el 40% de la arginina de la dieta exógena llega a la circulación después de la digestión intestinal y el metabolismo (*139). El contenido de lisina en la proteína natural es comparable al de la arginina, y varía considerablemente. La ingesta de arginina en un paciente con GA1 es particularmente determinado por la cantidad de arginina en AAM sin lisina, reducido en triptófano y la proteína natural en su dieta, pero las recomendaciones para la ingesta óptima de arginina no se han formulado para niños sanos ni para pacientes con GA1.
En teoría, el mecanismo competitivo de lisina y arginina para la captación cerebral del transportador CAT1 a través de la barrera hematoencefálica se puede aprovechar para un tratamiento que se ha denominado “terapia dietética complementaria” (*38,40). Sin embargo, solo las dosis suprafisiológicas de suplementos de arginina utilizadas en el modelo animal resultó en una disminución adicional de las concentraciones de GA y 3-OH-GA (*126). En el mismo estudio, la dieta baja en lisina demostró ser mucho más eficaz para reducir los niveles cerebrales de metabolitos neurotóxicos. En un estudio reciente en adultos sanos, la administración IV de dosis altas de arginina (300-600 mg/kg/d, es decir, más altas que en pacientes con trastornos del ciclo de la urea) redujo la oxidación de lisina además de la restricción de lisina (*140). Los efectos adversos potenciales de la administración de arginina comprenden acidosis metabólica o hipotensión arterial.
El contenido de arginina en los AAM disponibles comercialmente en Alemania y, en consecuencia, la ingesta diaria de arginina puede variar considerablemente durante el primer año de vida, mientras que existe menos variabilidad en las AAM utilizadas para niños mayores. En 34 pacientes cuya ingesta de arginina a través de AAM difirió durante el primer año de vida (90 vs. 48 mg/g de proteína) y convergieron más tarde, el resultado clínico fue similar (*40). Por el contrario, varios estudios mostraron un impacto positivo del tratamiento dietético con administración de AAM sin lisina, triptófano reducido y fortificado con arginina en el resultado (*6,24,32,40,52). Por lo tanto, la ingesta de arginina dentro de la dieta baja en lisina podría contribuir parcialmente al beneficio general de la terapia nutricional. En estudios recientes de cohortes grandes de NBS y un metanálisis, el resultado de los pacientes al recibir tratamiento dietético con restricción de lisina y suplementación con una dieta libre de lisina y triptófano y AAM fortificado con arginina (más suplementos orales de carnitina y tratamiento de emergencia) fue superior a la restricción de proteínas sin suplementos de AAM (más suplementos orales de carnitina y régimen de emergencia) con respecto a la prevención de la DM, así como la morbimortalidad (*5,9,34). El impacto clínico de la disminución de las concentraciones plasmáticas de arginina observada durante la enfermedad aguda, pero también común en niños con enfermedades agudas sin GA1, no está claro (*141). No existe evidencia de los efectos clínicos beneficiosos de la suplementación adicional con arginina como un solo aminoácido además de AAM para el mantenimiento o tratamiento de emergencia.
Farmacoterapia
Suplementos de carnitina: Además de su papel esencial para el transporte mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga, la carnitina es importante para la desintoxicación fisiológica mediante la eliminación de compuestos tóxicos de CoA que se acumulan en las acidurias orgánicas. En GA1, la acumulación de glutaril-CoA conjugada con carnitina forma C5D5 no tóxica, soluble en agua y excretable renalmente, pero se propone aumentar la acumulación de glutaril-CoA para reducir la concentración intracelular Pool de CoA, un cofactor central en el metabolismo intermediario (*142). El agotamiento secundario de carnitina resultante es encontrado con frecuencia en pacientes no tratados (*37,91,142,143) y recientemente, la deficiencia cerebral de carnitina libre fue demostrada en un modelo de ratón para GA1 (*127). La suplementación oral de carnitina puede compensar el agotamiento de carnitina como se ha demostrado en un modelo de ratón (*126) y tiene efectos positivos sobre los parámetros de estrés oxidativo (*144,145). La suplementación de carnitina se asocia con la reducción del riesgo de desarrollar lesión estriatal y MD en pacientes con diagnóstico temprano (*5,6,32,38,53,55,57,65) y reduce la mortalidad en individuos sintomáticos (*24). En consecuencia, se recomienda la suplementación con carnitina de por vida (*1), aunque no hay estudios controlados aleatorios disponibles que evalúen el efecto selectivo de la carnitina sobre el resultado clínico (*146,147). En general, la tasa de cumplimiento de la suplementación con carnitina oral es buena (*24,30,37,55) y comprende el 100 % de los pacientes de 0 a 6 años en una gran cohorte de un estudio reciente de NBS en Alemania (*5), y también la mayoría de las personas mayores (*27).
Se recomienda una dosis oral inicial de 100 mg de carnitina/kg por día dividida en tres tomas y luego ajustar individualmente para mantener la concentración de carnitina libre en plasma o DBS dentro del rango normal 6,55.
No se han informado efectos adversos graves hasta el momento, y la reducción de la dosis debido a la diarrea y el olor a pescado sólo es necesario en algunos pacientes. El olor a pescado, causado por la metabolización de la carnitina a trimetilamina (TMA), se redujo con el tratamiento con riboflavina en algunos casos (*148).
Un estudio experimental demostró una mayor producción de trimetilamina-N-óxido (TMAO), un metabolito proaterogénico de la carnitina formado por el metabolismo microbiótico intestinal, después de la ingesta de carnitina de carne roja (*149). Se desconoce si la suplementación de carnitina a largo plazo en GA1 se asocia con un mayor riesgo de desarrollo de aterosclerosis, y una dieta vegetariana como la utilizada en GA1 parece ser protectora. En este momento, se cree que los beneficios de la suplementación con carnitina probablemente superen los riesgos potenciales
Riboflavina: aunque se han informado efectos bioquímicos (disminución de las concentraciones de GA y 3-OH-GA) después de los suplementos de riboflavina (*143,150,151), no hay evidencia de que la riboflavina mejore el resultado clínico (*24). No existe un protocolo estandarizado para la evaluación de la respuesta a la riboflavina, y no se conoce un genotipo predictivo. La riboflavina puede causar síntomas gastrointestinales adversos como náuseas y dolor abdominal.
Agentes neuroprotectores: los fármacos utilizados con intención neuroprotectora, como los antiepilépticos (p. ej., fenobarbital, topiramato, carbamazepina), monohidrato de creatina, antagonistas de los receptores de glutamato (p. ej., dextrometorfano), y los antioxidantes no son beneficiosos en GA1
Tratamiento de emergencia
Dado que el tratamiento de mantenimiento por sí solo no es suficiente para evitar las crisis encefalopáticas agudas, es fundamental realizar un tratamiento de emergencia intensificado intermitente durante episodios potencialmente catabólicos, p. enfermedad febril, o períodos de ayuno perioperatorio/periintervencionista durante los primeros seis años (*6,32,37,39,54,55). En las últimos tres décadas, el tratamiento de emergencia se ha establecido y recomendado como parte esencial del tratamiento metabólico (*1,5,28,32,34,38,53,57,65,154-157). La calidad del tratamiento de emergencia es el predictor más fuerte de resultado neurológico, como lo demuestran varios estudios y un metanálisis reciente (*5,9,34,38). Mientras que los individuos reciben un tratamiento de emergencia (y mantenimiento) adecuado, en su mayoría permanecen asintomáticos; si son inadecuados o el inicio del tratamiento de emergencia es tardío da como resultado un alto riesgo de lesión estriatal con DM en su mayoría grave (*5,9,32,157). Para evitar esto, se deben identificar las posibles causas de las demoras y se deben seguir estrategias preventivas (Tab. 3). El tratamiento de urgencia debe iniciarse de inmediato, con baja sospecha clínica e intensificarse de forma escalonada.
Principios: El tratamiento de emergencia sigue principios elementales basados en promover el anabolismo e iniciar medidas específicas de desintoxicación que se han establecido para enfermedades metabólicas de tipo intoxicación (*158,159): (1) prevención o reversión del catabolismo (potencial) mediante la administración de una ingesta de alta energía (más insulina en caso de hiperglucemia y/o lípidos si se requiere); (2) producción reducida de GA neurotóxico y 3-OH GA por disminución transitoria u omisión de proteína natural por 24 (-48) horas; (3) apoyo a la desintoxicación endógena mecanismos y prevención del agotamiento secundario de carnitina mediante el aumento de la suplementación con carnitina y (4) si es aplicable, corrección de la deshidratación, el desequilibrio electrolítico y el estado alterado del pH a través de líquidos intravenosos.
Inicio de tratamiento de emergencia: las crisis encefalopáticas agudas pueden ocurrir durante cualquier enfermedad febril, o en períodos de ayuno perioperatorio durante la «ventana de vulnerabilidad» del cuerpo estriado (edad 0-6 años). Los síntomas alarmantes incluyen condiciones que aceleran el catabolismo, como fiebre, vómitos repetidos y diarrea (con o sin fiebre), y (nueva) manifestación de síntomas neurológicos (es decir, conciencia reducida, hipotonía muscular, irritabilidad, escalofríos, distonía, corea), que deberían resultar en el inicio inmediato de un tratamiento de emergencia. Después de los seis años de edad, no se ha informado lesión estriatal aguda (*9,24,30,37,55) y el impacto clínico del tratamiento de emergencia no está claro, aunque no se ha estudiado sistemáticamente. Sin embargo, dado que la posible lesión cerebral subclínica no se pueden excluir en las crisis catabólicas, el umbral para iniciar el tratamiento de urgencia debe ser bajo en estas individuos (*1,32,39).
Tratamiento de emergencia ambulatorio
El tratamiento de emergencia para pacientes ambulatorios se puede realizar en el hogar si el individuo está clínicamente bien a pesar de la fiebre, la temperatura corporal es inferior a 38,5 °C (101 °F), se tolera la ingesta oral y no presenta síntomas alarmantes (es decir, alteración del nivel de conciencia, diarrea, vómitos, irritabilidad, hipotonía, distonía). El niño debe ser reevaluado cada dos horas del nivel de conciencia, fiebre y tolerancia a la alimentación que requiere un entrenamiento adecuado y educación de los padres y consulta telefónica fehaciente por parte del centro supervisor en caso de emergencia. Para un suministro de energía suficiente, los padres pueden aplicar soluciones de maltodextrina o suplementos similares de carbohidratos por vía oral o mediante alimentación por sonda. Si la temperatura corporal supera los 38,5 °C, se deben administrar antipiréticos como ibuprofeno o paracetamol, ya que la reducción de la fiebre reduce el requerimiento de energía y tiene un efecto positivo sobre el bienestar, el dolor y la tolerancia a la alimentación. Si el tratamiento de emergencia ambulatorio es bien tolerados y no se presentan síntomas alarmantes, se debe reintroducir el tratamiento de mantenimiento gradualmente durante las próximas 48 (-72) horas.
Tab. 4 resume las recomendaciones para el tratamiento ambulatorio de emergencia.
| a Carbohidratos orales
Edad en años |
Maltodextrina | |||
| % | Kcal/100 ml | Kj/100 ml | Volumen (ml) día VO | |
| Hasta 0.5 | 10 | 40 | 167 | Min 150 ml/kg |
| 0.5-1 | 12 | 48 | 202 | 120 ml/kg |
| 1-2 | 15 | 60 | 250 | 100 ml/kg |
| 2-6 | 20 | 80 | 334 | 1200-1500 ml |
| b Ingesta de proteínas | ||||
| Proteína natural | Según plan dietético de emergencia. 50% de reducción o total por un máximo de 24 horas, luego reintroducir y aumentar paso a paso hasta alcanzar la cantidad del plan de tratamiento de mantenimiento dentro de las 48 -72 horas. | |||
| AAM | AAM debe administrarse de acuerdo con el tratamiento de mantenimiento, si se tolera (Tab. 2). | |||
| c Farmacoterapia | ||||
| Carnitina | Doble ingesta de carnitina, 200 mg/kg/día en niños | |||
| Antipiréticos | Si la temperatura corporal supera los 38,5 °C (101 F), deben administrarse los antipiréticos, como ibuprofeno o paracetamol (cada 10-15 mg/kg por dosis única, 3-4 dosis diarias, dosis máxima diaria 60 mg/kg). | |||
a Las soluciones de maltodextrina (*159) deben administrarse cada 2 horas de día y de noche. Las concentraciones pueden ser adaptadas si está clínicamente indicado. Si se tolera AAM, se puede fortificar con maltodextrina. Los individuos deben ser reevaluados cada 2 horas: nivel de conciencia, tolerancia al alimento, fiebre y síntomas alarmantes.
*Referido al porcentaje de volumen, es decir, 100 g de maltodextrina en 1000 ml de agua dan como resultado una solución al 10 %.
AAM, mezclas de aminoácidos fortificadas con arginina, sin lisina, reducidas en triptófano.
Tratamiento de emergencia para pacientes hospitalizados
Los individuos deben ser trasladados al centro metabólico de referencia o al hospital local más cercano (bajo supervisión del centro metabólico) sin demora para el inicio inmediato del tratamiento de emergencia para pacientes hospitalizados si se desarrollan síntomas alarmantes, como vómitos y/o diarrea recurrentes, reducción de la tolerancia o ingesta de alimentos de nutrientes, fiebre alta o signos neurológicos sospechosos.
| A Sueroterapia IV | ||
| Glucosa | Edad en años | Glucosa g/kg/día IV |
| 0-1 | (12-) 15 | |
| 1-3 | (10-) 12 | |
| 3-6 | (8-) 10 | |
| Insulina | Si hiperglucemia persistente >150-180 mg/dL (>8-10 mmol/L) y/o glucosuria, comience con 0,025-0,05 UI de insulina/kg/h IV y ajuste la velocidad de infusión según glucosa sérica (objetivo: normoglucemia). | |
| B Ingesta de proteína | ||
| Proteína natural | Pare durante 24 (máx. 48) horas, luego vuelva a introducir y aumente gradualmente hasta que alcanzar la cantidad del plan de tratamiento de mantenimiento dentro de las 48 (-72) horas. | |
| AAM | AAM debe administrarse de acuerdo con el tratamiento de mantenimiento, si se tolera, (Tab. 2). | |
| C Farmacoterapia | ||
| Carnitina | Carnitina i.v. según la dosis diaria normal, es decir, 100 mg/kg/d IV en lactantes (Tabla 1). | |
| Antipireticos | Si la temperatura corporal aumenta >38,5 °C (101 F), administrar antipiréticos, como ibuprofeno o paracetamol (cada 10-15 mg/kg por dosis única, 3-4 dosis diarias, máximo diario dosis de 60 mg/kg). | |
| Bicarbonato sódico | En caso de acidosis; la alcalinización de la orina facilita la excreción urinaria de ácidos orgánicos | |
| D Moniitorizacion | ||
| Constantes vitales | Frecuencia cardíaca, presión arterial, temperatura, diuresis; Escala de coma de Glasgow si la conciencia está reducida; evaluación de signos neurológicos (hipotonía, irritabilidad, rigidez, distonía) | |
| Parámetros metabólicos | glucosa, gases en sangre, creatina quinasa, aminoácidos (plasma)b, carnitina (plasma o manchas de sangre seca)
Orina: cuerpos cetónicos, pH |
|
| Análisis de rutina | Electrolitos, hemograma, creatinina, proteína C reactiva, hemocultivo (si está indicado) | |
a mg/kg/min*1,44=g/kg/por día
b Durante la fase de recuperación.
AAM, mezclas de aminoácidos.
| Objetivo | Estrategia propuesta |
| Educación y
entrenamiento de los padres |
Los padres deben ser informados en detalle sobre la historia natural, mantenimiento y tratamiento de emergencia, el pronóstico y el riesgo particular para la manifestación de una crisis encefalopática aguda. La educación debe ser realizada regularmente por el centro metabólico responsable. |
| Protocolos de tratamiento
/ Tarjetas de emergencia |
Los protocolos escritos para el mantenimiento y el tratamiento de emergencia deben ser regularmente actualizados y proporcionado a todas las personas involucradas (padres, centros metabólicos, hospitales locales y pediatras). Además, una tarjeta de emergencia (preferiblemente plastificada) debe proporcionarse un resumen de la información clave y los principios del tratamiento de emergencia y que contiene información de contacto del centro metabólico. |
| Suministros | El suministro adecuado de productos dietéticos especializados (maltodextrina, mezclas de aminoácidos reducidas en triptófano sin lisina) y la medicación necesaria para el mantenimiento y el tratamiento de emergencia (carnitina, antipiréticos) debe mantenerse siempre en el hogar. |
| Cooperacion cercana
con hospitales locales y pediatras |
Después de un nuevo diagnóstico de GA1 en un niño, el hospital más cercano y el pediatra local deben ser informados e instruidos. La Información esencial, incluido el tratamiento por escrito. Se deben proporcionar protocolos antes de que se pueda iniciar un tratamiento de emergencia para pacientes hospitalizados necesario. El tratamiento de emergencia para pacientes hospitalizados puede tener lugar en el hospital más cercano si el centro metabólico responsable está lejos. Se debe contactar con el centro metabólico responsable para la supervisión sin demora. |
| Gestión de vacaciones | Los especialistas/centros metabólicos más cercanos al lugar de vacaciones deben recibir información sobre GA1 y el tratamiento reciente antes del inicio de las vacaciones. A lod padres se le debe proporcionar la información de contacto del especialista correspondiente. |
| Consulta de
centro metabólico en enfermedades infecciosas |
Los padres o los hospitales/pediatras locales deben informar inmediatamente al centro metabólico responsable si (1) la temperatura supera los 38,5 °C, (2) vómitos/diarrea o si se desarrollan otros síntomas de enfermedades intercurrentes, o (3) se presentan nuevos síntomas neurológicos. La gestión del tratamiento de emergencia siempre debe ser supervisada por el centro metabólico responsable. |
| perioperatorio
administración
|
Si se planea una intervención quirúrgica electiva, el centro metabólico responsable debe ser informado con antelación para discutir con los cirujanos y anestesiólogos. En caso de
intervención quirúrgica de emergencia, se debe informar al centro metabólico responsable sin demora para supervisar el manejo perioperatorio |
Tratamiento de emergencia después de los seis años
Aunque no se han reportado crisis encefalopáticas agudas después de los seis años (*6,9,24,30,32,55), la posibilidad de que la enfermedad febril o los procedimientos quirúrgicos puedan causar daño cerebral subclínico en este período de edad no puede ser excluido. Por esta razón, el tratamiento de emergencia después de los seis años debe administrarse durante los episodios de enfermedad grave o manejo perioperatorio en analogía a la ET en pacientes más jóvenes con glucosa adaptada a la edad (edad 7-10 años: 6-8 g/kg/24h o 4-6 mg/kg/min; edad 11-15 años: 4-7 g/kg/24h o 3-5 mg/kg/min; >16 años: 3-5 g/kg/24h o 2-4 mg/kg/min) y suministro de fluidos. El efecto clínico del tratamiento de emergencia en adolescentes y adultos, no se ha estudiado sistemáticamente y solo se dispone de informes de casos (*160,161).
Manejo periparto en mujeres con GA1
Los análisis sistemáticos sobre la efectividad o necesidad del tratamiento de emergencia durante el periparto no están disponibles y, por lo tanto, no se pueden formular recomendaciones específicas. Se ha informado un curso clínico sin incidentes para una madre e hijo en dos mujeres que recibieron tratamiento de emergencia durante el periparto periodo (*160,162), pero también en mujeres que no recibieron tratamiento de emergencia (*46).
Complicaciones neurológicas
Las principales complicaciones neurológicas comprenden el inicio agudo o insidioso de MD distónico y SDH/higroma (principalmente dentro de los tres primeros años de vida). La prevalencia de la epilepsia no se incrementó en los primeros individuos tratados de la dos cohortes más grandes de NBS en todo el mundo, pero se ha informado en pacientes sintomáticos no identificados por NBS (*5,34,89).
Manejo de los trastornos del movimiento
La lesión del estriado da como resultado una DM compleja que se manifiesta principalmente como distonía (y/o corea) con superposición de hipotonía muscular. Con la edad, la DM distónica puede evolucionar de móvil a fija y puede estar asociada con parkinsonismo acinético-rígido o espasticidad (*24,32,37,55,153,163). La distonía reduce la calidad de vida, causa dolor y posiblemente crisis potencialmente mortales (status dystonicus). La distonía grave se asocia con un aumento de la mortalidad
Escalas de calificación de distonía
La evaluación de la MD distónica debe comprender la localización clínica y la gravedad. La escala de clasificación de la distonía de Barry-Albright (*164,165) se ha utilizado en algunos estudios (*32,166), pero puede tener un uso limitado en bebés y niños pequeños ya que probablemente subestima la gravedad de la distrofia muscular en este grupo de edad debido a la hipotonía grave del tronco (*32). La FahnMarsden Dystonia Rating Scale (FMDRS) se ha utilizado en la DM hipercinética, incluida la parálisis cerebral, y es recomendada para la evaluación de la distonía generalizada, pero no evalúa áreas individuales del cuerpo y no ha sido probada para GA1 (*167,168).
Terapia de drogas
La MD distónica generalmente es difícil de tratar y la evidencia sobre la efectividad de medicamentos específicos es escasa. (*169) haciendo imposible una recomendación específica para el tratamiento de la DM. Se enumeran las sustancias más utilizadas.
Baclofeno: el baclofeno es un derivado del ácido gamma aminobutírico (GABA) y un relajante muscular centralmente activo, que aumenta la inhibición presináptica espinal y, por lo tanto, disminuye el tono muscular. Junto con las benzodiacepinas el baclofeno (como monoterapia o terapia combinada) es el fármaco más utilizado y aparentemente eficaz para el tratamiento a largo plazo de MD en GA1 (*37,153), y la dosificación debe seguir las recomendaciones generales. En niños más pequeños con hipotonía axial prominente, el uso de baclofeno puede verse limitado debido al empeoramiento de la hipotonía muscular. En varios estudios, también la administración intratecal de baclofeno fue exitosa si el tratamiento oral no fue efectivo (*35,170-172).
Benzodiazepinas: el diazepam y el clonazepam a menudo se usan en combinación con baclofeno y mostraron resultados positivos en más del 90% de los individuos sintomáticos (*35,37,153). Las dosis deben administrarse de acuerdo con las recomendaciones generales. Para prevenir la taquifilaxia, puede ser necesario un tratamiento intermitente.
Zopiclona y Zolpidem: La zopiclona es una ciclopirrolona con propiedades sedantes, hipnóticas, ansiolíticas y relajantes musculares. A diferencia de otras benzodiazepinas, su efecto farmacodinámico está mediado de forma no selectiva por el complejo receptor GABA-A y GABA-Ω-(BZ1 y BZ2) y la modulación del canal de cloro, con bajo riesgo de desarrollar tolerancia y adicción. Los individuos tratados no muestran aumento de la somnolencia diurna pero, en por el contrario, están más relajados y despiertos durante el día ya que se ven menos afectados por su DM durante la noche.
Es importante la adaptación cuidadosa de la dosis y la reducción gradual, preferiblemente en un entorno hospitalario.
Los efectos positivos de la zopiclona, utilizada principalmente en la distonía no metabólica, se demostraron al reducir los elementos hipercinéticos de MD y tono muscular (*173).
Zolpidem, una imidazopiridina, es un fármaco similar a las benzodiazepinas con cualidades hipnóticas y un agonista con alta afinidad por la subunidad del receptor Ω-(BZ1) del receptor GABA-A. Mostró efectos positivos en un estudio con 34 adultos distónicos, particularmente en la distonía generalizada y la distonía que afecta principalmente a las manos. Los efectos demostraron ser comparables con el trihexifenidilo 174.
Fármacos anticolinérgicos: Si el tratamiento con baclofeno y/o benzodiazepinas no es eficaz o aparecen efectos adversos, los medicamentos anticolinérgicos pueden considerarse como medicamentos de segunda línea. La evidencia sobre el trihexifenidilo es heterogénea. Ha demostrado ser eficaz en casos individuales (*169), también en niños con distonía secundaria (*175,176). Una revisión publicada recientemente evaluó el trihexifenidilo como posiblemente ineficaz en pacientes con síndrome distónico en parálisis cerebral (*170). Algunos efectos adversos (p. ej., visión borrosa y boca seca) suelen ser temporales, mientras que la pérdida de memoria y la confusión en su mayoría persisten y requieren una reducción de la dosis. La tonometría ocular debe ser regularmente realizado en adultos.
Toxina botulínica: se utilizó con éxito la toxina botulínica tipo A, generalmente administrada cada tres a seis meses.para prevenir la dislocación de la cadera y reducir la distonía de las extremidades (*169.) Algunas personas pueden desarrollar anticuerpos contra la toxina que requiere la interrupción del tratamiento (*177).
Gabapentina: la gabapentina modula los canales de calcio dependientes de voltaje reduciendo la excitación de la neurotransmisión en el SNC. Disminuye el tono muscular, tiene cualidades analgésicas y antiepilépticas adicionales y tuvo efectos positivos sobre la distonía, el dolor, la calidad de vida y el sueño en un estudio retrospectivo con 69 niños sin GA1 (*178).
Fármacos sin beneficios ni efectos adversos: en el pasado, también se han utilizado medicamentos anticonvulsivos para tratar MD en GA1 (*35,37,153): Vigabatrina y valproato mostraron beneficio clínico en 10-25%. La vigabatrina puede inducir defectos del campo visual periférico e hiperintensidades T2 (en su mayoría reversibles) en el pálido, el tálamo y el tronco encefálico como efectos secundarios putativos. El valproato puede influir negativamente en la relación mitocondrial acil-CoA/CoA. Por lo tanto, estos medicamentos no deben usarse para el tratamiento en GA1. En la experiencia clínica del GDG, Carbamazepina, L-DOPA y la amantadina fueron ineficaces.
Neurocirugía
Se ha informado cirugía estereotáctica (palidotomía) en tres individuos gravemente distónicos con GA1. En dos pacientes, el resultado clínico fue pobre (*55), mientras que en otro se informó la mejoría a corto plazo de la distonía (*179). No se dispone de datos sobre el resultado a largo plazo después de la palidotomía. La estimulación cerebral profunda bilateral del globo pálido interno redujo la distonía y mejoró ligeramente la función motora en un paciente (*180) mientras que también se observó mejoría en un paciente con hemidistonía atípica por necrosis estriatal unilateral tras crisis encefalopática aguda (*36). Sin embargo, no se detectó ningún efecto en otro paciente con MD clásica grave de inicio agudo (comunicación personal Dr. Cif, Montpellier). Aunque los efectos positivos en la escala del dolor fueron reportados (*181), hubo un resultado motor dispar con una ligera mejoría pero también se observó una disminución después de la estimulación cerebral profunda en pacientes con distonía heredodegenerativa, incluidos dos pacientes con GA1 (*182). Sin embargo una revisión reciente, sin incluir GA1, mostró un efecto positivo principalmente en 52 niños con distonía primaria (por ejemplo, DYT1-asociado) en contraste con el resultado heterogéneo en 24 individuos con distonía secundaria (*183).
Tratamiento ortopédico
En un estudio retrospectivo el 30% de 114 pacientes sintomáticos fueron intervenidos quirúrgicamente por complicaciones ortopédicas (por ejemplo, escoliosis, dislocación de cadera) (*184).
Epilepsia
La prevalencia de la epilepsia no aumentó en los individuos tratados tempranamente de las dos cohortes más grandes de NBS en todo el mundo (*5,34), pero se informó en pacientes con diagnóstico tardío (*89). Las convulsiones se informaron particularmente durante o poco tiempo después de una crisis encefalopática aguda (*24,35,37,55,152) pero la MD distónica también puede confundirse con convulsiones (*185). No existen estudios sobre la eficacia de los agentes antiepilépticos. Por lo tanto, la elección del tratamiento debe seguir a la semiología de las convulsiones y los patrones EEG. Deben evitarse el valproato y la vigabatrina debido a su riesgo de desarrollar disfunción mitocondrial.
Hemorragia subdural y quistes aracnoideos
Neurocirugía (consulte también la recomendación n.° 12): solo están disponibles unos pocos informes anteriores de personas con GA1 que se someten a procedimientos neuroquirúrgicos para tratar quistes aracnoideos y/o SDH (*109,112,114,115). Durante el postoperatorio el resultado neurológico fue mayormente malo y los síntomas a menudo empeoraron. Además, las intervenciones neuroquirúrgicas en individuos no diagnosticados y no tratados aumenta el riesgo de crisis encefalopática aguda. Durante el perioperatorio el manejo metabólico debe basarse en las recomendaciones no. 10 y 11 para tratamiento de emergencia y ser supervisado por un centro especializado con experiencia en el tratamiento de enfermedades metabólicas hereditarias.
Vacunas
No existen estudios sistemáticos sobre vacunación en individuos con GA1. Es importante destacar que, además de las infecciones de vías respiratorias superiores, gastroenteritis, neumonía y meningitis, son los principales factores desencadenantes para el desarrollo agudo de crisis encefalopáticas (*24) y la calidad del tratamiento preventivo de emergencia tiene el mayor impacto en el resultado neurológico. Dado que la reducción de los factores de riesgo potenciales para desarrollar una crisis encefalopática aguda es de importancia esencial de acuerdo con las recomendaciones nacionales debe realizarse la inmunización en individuos con GA1 sin ninguna limitación. El GDG no ha reportado ninguna complicación en pacientes GA1 en relación a la vacunación desde la implementación de NBS. En casos sin NBS, GA1 fue desenmascarado por reacciones febriles después de la vacunación (*186). Para el tratamiento de la reacción febril a las vacunas, consulte las recomendaciones n.º 10 y el capítulo ‘tratamiento de emergencia.
Educación concomitante al tratamiento
Según el German-Nutrition Care Process (G-NCP), la ‘terapia nutricional guiada por procesos’ comprende la evaluación, diagnóstico, intervención, seguimiento y evaluación de la nutrición, así como una interacción regular con el equipo de tratamiento (*124) con el objetivo de optimizar la calidad del tratamiento. En GA1, la calidad del tratamiento es el más relevante factor pronóstico y, por lo tanto, debe discutirse regularmente en detalle con los pacientes y sus familias para garantizar la suficiente comprensión y cumplimiento (*5,9). La educación sistemática comprende información sobre patogénesis, curso clínico, tratamiento y pronóstico y debe incluir información escrita (guía para padres, tarjeta, planes de tratamiento dietético).
La educación y la consulta regulares ayudan a mejorar los resultados y la calidad de vida y también fueron exigidas por las familias afectadas así como los representantes de los pacientes en el GDG (*187).
Seguimiento clínico
Objetivos generales
Se desconocen los biomarcadores que predicen el resultado en GA1. El monitoreo clínico y exámenes de seguimiento deben ser regulares y tienen como objetivo evaluar y controlar la eficacia del tratamiento, evaluando el desarrollo del paciente y la clínica, adaptando los planes de tratamiento dietético y detectando nuevos síntomas, complicaciones o efectos secundarios del tratamiento de mantenimiento y farmacológico. Los parámetros recomendados para el monitoreo deben (1) ser confiables y predictivos para el resultado, (2) permitir decisiones terapéuticas, (3) tener una reproducibilidad aceptable, (4) ser suficientemente asequible y (5) práctico (*188) y debe incluir la experiencia de pediatras, especialistas metabólicos, terapeutas nutricionales y dietistas, así como consultas de otras especialidades (por ejemplo, neuropediatras, psicólogos, fisioterapeutas, logopedas, terapeutas ocupacionales y trabajadores sociales).
Monitoreo bioquímico
Ácidos orgánicos: La cuantificación de GA y 3-OH-GA urinarios confirma bioquímicamente el diagnóstico de GA1 y clasifica a los pacientes como HE o LE. Mientras que GA y 3-OH-GA permanecen elevados en la mayoría de los pacientes, también se ha notificado la disminución inicial en pacientes con EH tras el inicio del tratamiento de mantenimiento (*33,37,38,55), pero no en LE (*152). Un subgrupo de pacientes HE (denominados intermedios) con concentraciones de GA moderadamente elevadas antes del tratamiento (100-1000 mmol/mol creatinina) mostraron disminución al rango de LE bajo el tratamiento de mantenimiento (*29).
Las concentraciones urinarias o plasmáticas de GA y 3-OH-GA no se correlacionan con el curso clínico, el riesgo de desarrollar MD de inicio agudo o insidioso y función renal y, por lo tanto, no son útiles como biomarcadores (*5,9,23,24,52,53,57). El impacto clínico de las anomalías extra-estriatales más frecuentes y el aumento de las concentraciones in vivo de GA intracerebral en pacientes con HE no está claro (*25,26). Además, el fenotipo HE parece ser un factor de riesgo para el deterioro cognitivo a largo plazo, mientras que los individuos con LE y fenotipo intermedio mostraron desarrollo normal, como se demostró recientemente (*29). Sin embargo, las diferencias entre HE y LE no están influenciadas por calidad del tratamiento (ver ‘Subtipo bioquímico y tratamiento de mantenimiento’)
Aminoácidos: el análisis cuantitativo de los aminoácidos plasmáticos tiene como objetivo evaluar el suministro de aminoácidos esenciales en pacientes con dieta baja en lisina (*122,123). No existe una correlación clara entre las concentraciones de lisina en plasma y la ingesta de lisina (*40,52). Aunque la concentración de lisina «óptima» dentro del rango normal específico de la edad es desconocido, las concentraciones de aminoácidos esenciales en pacientes con una dieta baja en lisina con suplementos de AAM y los resultados neurológicos favorables han demostrado estar en su mayoría dentro del rango normal (*34,52). Además, los perfiles de aminoácidos plasmáticos pueden ser útiles para detectar desviaciones de las recomendaciones de tratamiento de mantenimiento (por ejemplo, ingesta demasiado baja/alta de lisina/proteína o problemas de alimentación) que están asociados con un mayor riesgo de distonía de inicio insidioso (*5,9).
Desde la implementación de AAM libres de lisina y reducidos en triptófano, no se ha informado deficiencia de triptófano en personas que reciben estos AAM. Si se sospecha clínicamente una deficiencia de triptófano, el nivel de triptófano en plasma debe medirse mediante HPLC o MS/MS, ya que el triptófano no puede medirse con precisión mediante métodos convencionales de análisis de aminoácidos (*189,190).
Nivel de carnitina: la suplementación con carnitina compensa el agotamiento secundario de carnitina libre y, en combinación con el tratamiento dietético, tiene un impacto positivo en el resultado neurológico (*6,9,24,30,32,34,37,142). Se desconoce el efecto selectivo de la carnitina sobre el resultado. Los valores de carnitina también proporcionan información útil sobre el cumplimiento del tratamiento. No existen análisis sistemáticos sobre las diferencias entre las concentraciones de carnitina libre en plasma frente a DBS. El análisis interno de 99 muestras (laboratorio metabólico Heidelberg) mostró una correlación lineal de análisis en DBS (método MS/MS no butilado) y plasma (análisis fotométrico butilado), y por lo tanto ambos métodos son factibles. Sin embargo, el uso del método butilado en DBS puede dar como resultado concentraciones altas falsas de carnitina libre (comunicación personal, Prof. Okun, Metabolic Laboratory Heidelberg, septiembre de 2021).
La concentración plasmática de carnitina alcanza su punto máximo de 2 a 4 horas después de la ingesta (*191) y, por lo tanto, se recomienda el análisis como nivel mínimo tras 12 horas. Las concentraciones plasmáticas de carnitina generalmente están dentro del rango superior (normal) si se administra según las recomendaciones de la Tab. 2 (*52,53)
Perfil de acilcarnitinas: las concentraciones de C5DC aumentan notablemente con la suplementación con carnitina (*7,21,72), pero el análisis de C5DC u otras acilcarnitinas en DBS o suero no es útil para el seguimiento.
Función renal
El aumento de la frecuencia de disfunción renal crónica en pacientes adolescentes y adultos se ha informado como una nueva manifestación extraneurológica de la enfermedad que aparece independientemente del fenotipo neurológico (*49).
Los pacientes seguidos prospectivamente identificados por NBS mostraron una disminución leve de la función renal (n = 3 CKD etapa 2; n = 10 ERC intermitente estadio 2-3a) independientemente del subtipo bioquímico o la calidad del tratamiento; que comenzó en la edad escolar a la adolescencia y la edad adulta (*5). La relevancia clínica no está clara y según la literatura y experiencia del GDG, ninguno de los pacientes se sometió a diálisis. Además, la insuficiencia renal aguda ha sido descrita en algunos casos, incluido un caso de síndrome hemolítico urémico atípico letal (*192-194). Los estudios patomecánicos revelaron una fuerte expresión de GCDH (*195), e interferencia de GA y 3-OH-GA con transportadores de aniones orgánicos en las células del túbulo renal proximal (*196), así como los efectos nefrotóxicos agudos inducidos por la crisis metabólica pero también efectos nefrotóxicos crónicos en modelos animales (*50,51).
Monitoreo de laboratorio adicional: Los parámetros nutricionales y de laboratorio básicos (Tabla 7) pueden ser útiles para detectar ingesta insuficiente de micronutrientes o sustratos energéticos (*90,123), pero suelen ser normales durante los primeros seis años de vida en pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento adecuado (*52). Por lo tanto, es suficiente analizar estos parámetros solo en caso de indicación clínica o desviaciones de las recomendaciones del tratamiento de mantenimiento.
Tab. 7 resume las recomendaciones para el monitoreo de laboratorio de rutina.
Monitoreo bioquímico durante la enfermedad aguda
Los pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar una crisis encefalopática aguda durante los episodios de fiebre, vómitos recurrentes, diarrea y/o ingesta reducida de nutrientes y líquidos, lo que puede resultar en deshidratación, desequilibrio de electrolitos y acidosis metabólica que debe evaluarse y reconocerse al ingreso continuando con el tratamiento de emergencia ajustado (ver Tab. 5) con el objetivo de compensación metabólica oportuna (*24,30,35,37,55,66). La concentración de CK debe ser monitoreada en caso de MD grave/estado distónico y/o signos de rabdomiolisis (*197).
Monitoreo neurorradiológico
El monitoreo clínico después de un traumatismo craneoencefálico: GA1 se asocia con un mayor riesgo de desarrollar lesiones traumáticas o SDH incidental (ver diagnósticos, hemorragia subdural y quistes aracnoideos). SDH puede ocurrir incluso con el tratamiento recomendado y sin macrocefalia (*198). La frecuencia exacta de SDH después de un traumatismo craneal en GA1 no ha sido estudiada. Un estudio reciente que incluyó a ocho pacientes con SDH demostró que (1) la manifestación de SDH alcanza su punto máximo a los 10-14 meses de edad, pero no ocurre después de los 36 meses de edad, (2) solo se ha observado en pacientes con EH, pero, (3) las personas con SDH incidental en su mayoría permanecen asintomáticas y (4) rara vez muestran síntomas «absolutos», sino más bien macrocefalia ‘relativa’, es decir, espacios CSF externos ensanchados y desproporción de la cavidad craneal versus el tejido cerebral, resultando en espacios aracnoideos ensanchados, que disminuyen con la edad (*28). Por lo tanto, incluso después de un traumatismo craneoencefálico mínimo o leve, los pacientes deben ser monitoreados de cerca en un entorno hospitalario. Cabe destacar, que la observación clínica planificada ha demostrado que en dichos individuos reducen el uso de imágenes neurorradiológicas (*199).
Detección/supervisión de anomalías del SNC estriatales y extra-estriatales: los pacientes con GA1 muestran patrones característicos de anormalidades de resonancia magnética estriatal y extraestriatal (Suppl. Tab. 3, Fig. 1, recomendación #2).
Anomalías estriatales: Las anomalías estriatales, particularmente en el putamen, tienen una gran relevancia clínica y están fuertemente asociadas con MD distónico (*97,99). El inicio agudo (mediana de edad 270 días, rango 147–570), inicio insidioso (mediana de edad 630 días, rango 180-1,680 días) y MD de inicio agudo o insidioso se manifiestan clínicamente principalmente dentro de los primeros tres años de vida y se pueden distinguir neurorradiológicamente por diferentes patrones estriatales. Sin embargo, los pacientes de inicio insidioso pueden mostrar una fase de latencia de varios años entre la resonancia magnética y la manifestación clínica (*41). Dado que el desarrollo de MD puede no prevenirse terapéuticamente después de que se haya producido una lesión del cuerpo estriado, no hay evidencia de la necesidad de exploraciones de resonancia magnética en serie sin indicación clínica durante la fase de vulnerabilidad estriatal, es decir, los primeros seis años de vida. Sin embargo, la resonancia magnética siempre debe realizarse en todos los grupos de edad en caso de (nuevos) signos clínicos de MD, SDH u otros síntomas neurológicos nuevos o significativamente agravados.
La resonancia magnética cerebral, que incluye imágenes ponderadas por difusión, detecta lesiones estriatales antes y con mayor precisión que la tomografía computarizada (*39,57,65,95,97,108,190,200-204). La hipoplasia frontotemporal también se puede detectar por ultrasonido cerebral (*205), incluso prenatalmente durante el último trimestre del embarazo (*206,207).
Los criterios técnicos mínimos para las resonancias magnéticas comprenden secuencias adaptadas a la edad, ponderadas en T2 axial, FLAIR y secuencias T1, secuencia ponderada por difusión con mapas ADC y, si corresponde, secuencia 3D para la detección de pequeños nódulos subependimarios.
Anomalías extra-estriatales: las anomalías extraestriatales en GA1 ocurren con frecuencia, son variables y dinámicas entre individuos con la edad (*98). Es presuntamente causada por neurotoxicidad crónica, su relevancia clínica sigue siendo desconocida (*25). En comparación con LE, los pacientes con HE muestran anomalías extra-estriatales progresivas y concentraciones aumentadas de GA y 3-OH-GA con la edad detectados in vivo por 1H-MRS (*26). Los pacientes con diagnóstico tardío (inicio tardío) característicamente muestran hipoplasia frontotemporal y nódulos subependimarios en el techo ventricular a partir de los doce años con progresión lenta, hasta el momento sin investigación histopatológica (*25,48,58), y también se han reportado en pacientes tratados identificados de forma temprana por NBS 25,208. Además, han sid9 publicados tres casos de tumores cerebrales malignos (meduloblastoma, glioblastoma) en individuos que no reciben tratamiento de mantenimiento de acuerdo con las guías. Sin embargo, la asociación causal con GA1 sigue sin estar clara (*59). Un estudio francés retrospectivo reciente reveló engrosamiento del quiasma óptico en seis de diez pacientes (*209).
Las resonancias magnéticas en serie pueden demostrar la eficacia del tratamiento metabólico, es decir, la normalización de las anomalías extra-estriatales como la hipoplasia frontotemporal como un correlato de la reducción efectiva de la neurotoxicidad (*98,210) , pero no tienen un impacto clínico inmediato. Sin embargo, las lesiones masivas progresivas subependimales pueden potencialmente desarrollar relevancia clínica debido al riesgo teórico de malignidad y disfunción circulatoria del LCR.
Monitorización de funciones neurológicas específicas
Polineuropatía: hasta ahora, la polineuropatía solo se informó en dos pacientes adultos de inicio tardío (*25,48), pero no existen estudios sistemáticos de prevalencia en pacientes tratados temprana o tardíamente.
Función auditiva: un estudio taiwanés reciente con 13 pacientes, con limitaciones metódológicas, informó sobre una deficiencia auditiva leve, particularmente en pacientes tras un tratamiento en cuidados intensivos (*211). Se desconoce las personas con GA1 tratadas temprana o tardíamente, generalmente tienen un mayor riesgo de desarrollar discapacidad auditiva.
Diagnóstico del desarrollo de las funciones motoras y psicológicas
La neurotoxicidad crónica y las anomalías estructurales frecuentes (Suppl. Tab. 3) pueden influir en las funciones cognitivas.
Hace treinta años, se suponía que el intelecto estaba «a salvo» en GA1 (*11), lo que se confirmó en una pequeña serie de casos sin grupos de control utilizando diferentes metodologías (*53,65,212). Un estudio taiwanés informó sobre nueve niños identificados por NBS con funciones cognitivas normales (*56). Otro estudio con 30 pacientes usando una batería de pruebas computerizadas basadas en el procesamiento de la información, mostró funciones neuropsicológicas similares en pacientes asintomáticos en comparación con un grupo de control sano, mientras que la distonía influyó principalmente en el rendimiento en las pruebas que medían velocidad motora pero no pruebas con mayor demanda cognitiva (*166). Un estudio reciente de EE. UU. de 60 pacientes identificados por NBS, reportó un desarrollo psicomotor y funciones cognitivas normales en diez de ellos (*34).
Por el contrario, el coeficiente intelectual y la disfunción cognitiva también pueden verse afectados en los niños tratados temprana y tardíamente (*213-215).
El desempeño cognitivo de 72 individuos seguidos prospectivamente identificados por NBS en Alemania fue más bajo que el rango promedio (CI promedio de 87) e impactado por el subtipo bioquímico con pacientes con LE que muestran un rendimiento cognitivo normal (CI medio 98) mientras que los pacientes HE tuvieron resultados significativamente más bajos (CI medio 84), independientemente de la calidad del tratamiento o fenotipo motor (*29). También hay informes de casos sobre deterioro cognitivo y demencia en pacientes diagnosticados tardíamente (*25,44).
El monitoreo estandarizado de las funciones psicológicas debe incluir inteligencia (coeficiente de desarrollo en niños más pequeños), funciones motoras (incluyendo habilidades motoras finas) y lenguaje (Tab. 6) y, en caso de detección de déficits específicos, permite el inicio de una intervención de tratamiento de apoyo, como terapia ocupacional, del habla o psicoterapia. Dado que los estudios cognitivos solo incluyeron un pequeño número de pacientes con DM grave, se recomiendan realizar pruebas instrumentales ajustadas para estos pacientes (Tabla 6).
Calidad de vida
Dado que las enfermedades metabólicas tratadas con dieta tienen una gran influencia en la vida diaria, la evaluación de los factores psicosociales y la calidad de vida de las personas y familias afectadas es una parte importante del manejo a largo plazo (*216-218). Las personas con acidurias orgánicas muestran más problemas conductuales y emocionales, y el impacto de la enfermedad puede ser una carga mayor para la familia que para el paciente (*219). Por lo tanto, los efectos y la calidad de vida deben evaluarse regularmente en los pacientes afectados y sus familias (ver recomendación #14).
Procedimiento de atención médica
No hay estudios sistemáticos disponibles para determinar el manejo óptimo de atención médica de GA1. Basado en la mejor experiencia clínica, el GDG recomienda el siguiente procedimiento:
Tras la confirmación del diagnóstico (fig. 1), el paciente es ingresado en un centro interdisciplinar con experiencia en el manejo de enfermedades metabólicas durante una estancia hospitalaria de corta duración. Se inicia tratamiento de mantenimiento (Tabla 2), y los padres son educados teórica y prácticamente en la importancia del mantenimiento metabólico, del tratamiento de emergencia, y el reconocimiento de síntomas que indican catabolismo inminente, asesoramiento psicosocial, tarjetas de emergencia incluyendo estrategias de optimización (Tab. 3,4) y se proporcionará información de contacto del centro metabólico. Se explican la frecuencia y el contenido de las revisiones regulares de seguimiento. Es posible que se requiera el uso de intérpretes.
El manejo a largo plazo requiere una estrecha cooperación del centro metabólico con los hospitales locales (p. ej., para tratamiento de emergencia), pediatras generales locales (por ejemplo, vacunas, chequeos médicos regulares), especialistas, departamentos de pacientes ambulatorios, grupos de apoyo familiar (intercambio de experiencias) y otras instalaciones, como escuelas, jardines de infancia y guarderías. Además, la traducción de los nuevos hallazgos de investigación del manejo clínico es de enorme importancia
Transición a la medicina para adultos y cuidados a largo plazo
En analogía con otras enfermedades metabólicas, los pacientes adultos con GA1 deben ser seguidos por médicos especialistas en adultos. Con experiencia en el manejo de enfermedades metabólicas con el objetivo de (1) mantener y monitorear el cumplimiento del tratamiento general, (2) detección de complicaciones a largo plazo específicas de la enfermedad y (3) manejo de problemas médicos (por ejemplo, síndrome metabólico, enfermedades del sistema musculoesquelético, fertilidad, planificación familiar). La transición debe abordarse tempranamente (por ejemplo, a partir de los 14 años) y organizarse como un proceso continuo e interdisciplinario. En Alemania, Austria y Suiza, los conceptos de cuidados de transición para enfermedades raras están cada vez más desarrollados en el que los especialistas de adultos ven inicialmente a los individuos afectados junto con el equipo de tratamiento pediátrico, y más tarde de forma independiente (*220). Si no es posible la supervisión de un especialista de adultos, el seguimiento debe ser continuado por el centro metabólico pediátrico.
En enfermedades crónicas, los problemas de cumplimiento en la pubertad y en la adultez temprana pueden tener un impacto negativo en el resultado (*221). Como aún se desconoce el curso a largo plazo de las enfermedades metabólicas, se recomienda la supervisión continua por parte de un metabólico.
Aunque todavía se desconocen varios aspectos de la neuropatogénesis, está todavía poco claro el espectro fenotípico y el curso clínico a largo plazo, el conocimiento sobre GA1 ha aumentado continuamente desde la primera publicación de la guía hace 15 años (*3). Tras las dos primeras revisiones de la guía (*1,2), los conceptos de tratamiento se han optimizado e implementado en la práctica clínica. El hecho del diagnóstico temprano facilitado por NBS y la adherencia continua a las recomendaciones de mantenimiento y tratamiento de emergencia, han llevado a un resultado significativamente mejorado. Para esta tercera revisión de las recomendaciones propuestas han sido implementados y se espera que sean aceptados y puestos en práctica, nuevos resultados de investigaciones recientes, como el aumento de la evidencia del impacto de la calidad del tratamiento en el resultado, evolución de la diversidad fenotípica y curso de las variantes de la enfermedad, el desenlace a largo plazo, manifestaciones neurorradiológicas y extra-neurológicas, así como la perspectiva de los afectados.
Recuerde la importancia de obtener la información de páginas web refutadas científica y profesionalmente; ante cualquier cuestión, los profesionales que le atienden son las personas de referencia a las que poder acudir.
El tratamiento de emergencia es el componente más importante de la estrategia de tratamiento. Dado que la lesión estriatal ocurre aguda o insidiosamente hasta los 6 años de edad, las recomendaciones de tratamiento para el mantenimiento y el tratamiento de emergencia son estrictas para los pacientes de entre 0 y 6 años y ligeramente más relajados para los pacientes mayores de 6 años de edad.
Pregúntele al doctor especialista si su hijo debe llevar consigo unas recomendaciones médicas sobre su tratamiento.
No use ningún medicamento sin antes consultar con su doctor especialista en metabolismo.