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Asociación sin ánimo de lucro, inscrita en el Registro Nacional de Asociaciones con el número 613.620. Pertenece a FEDER, Federación Española de Enfermedades Raras que une a toda la comunidad de familias con enfermedades poco frecuentes en España; y a FEEHM, Federación Española de Enfermedades Metabólicas Hereditarias.

 

Aciduria Glutárica Tipo 2

Guía de Padres

Guía de Padres GA2 Cribado neonatal EEUU

Recomendaciones GA2 2016

Deficiencia múltiple de ACIL-CoA deshidrogenasa (MAD)

Guía para profesionales

Genetics Home Reference

DENOMINACIONES

  • Acidemia glutárica tipo 2
  • Aciduria glutárica tipo 2
  • Deficiencia de MAD
  • MADD
  • Deficiencia múltiple de acil CoA-deshidrogenasa
  • Glutaric acidemia type 2
  • Glutaric aciduria type 2
  • MAD deficiency
  • Multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency
  • EtilLmalonica-adipicaciduria EMA
  • Deficiencia de flavoproteína por transferencia electrónica
  • EMA
  • Deficiencia de ETFA
  • Deficiencia de ETFB
  • Deficiencia de ETFDH
  • GA II
  • Deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa
  • Deficiencia múltiple de FAD deshidrogenasa

DEFINICIÓN

La Aciduria Glutárica tipo II (GA2) es un trastorno poco frecuente de la oxidación de los  ácidos grasos, aminoácidos y colina.

El tipo de herencia es autosómica recesiva (se transmite de padres a hijos; se necesita una copia con mutación de cada padre para padecer la enfermedad).

Interfiere en la capacidad de descomponer  las proteínas y las grasas para producir energía; que al descomponerse sólo en parte, se acumulan en la sangre y los tejidos como productos tóxicos, pudiendo provocar una acidosis metabólica.

CAUSA

Las personas con GA-2 tienen defectuosos los genes encargados de la transferencia de electrones de la cadena respiratoria de la mitocondria (orgánulo de la célula que produce la energía para su actividad).

Resulta de la deficiencia o mutaciones en cualquiera de los tres genes, ETFA , ETFB y ETFDH:

  • Los genes de las subunidades alfa (ETFA: 15q23-q25) de la flavoproteína de transferencia de electrones ETF.
  • Los genes de las subunidades  beta (ETFB: 19q13.3-q13.4) de la flavoproteína de transferencia de electrones ETF.
  • La flavoproteína deshidrogenasa de transferencia electrónica- ubiquinona oxidorreductasa (ETFDH-QO: 4q32-q35).

Las personas con mutaciones que resultan en una pérdida completa de cualquiera de las enzimas, es probable que experimenten los síntomas más graves.

Las mutaciones que permiten que la enzima retenga alguna actividad pueden dar como resultado formas más leves del trastorno.

CLASIFICACIÓN

El cuadro clínico de GA II según el defecto genético es indistinguible; ya que cada defecto puede conducir a  casos leves o severos.

Según las características clínicas se dividen en:

  • Inicio neonatal: suelen muy graves, se caracterizan por hipoglucemia no cetósica grave (descenso de la glucosa en sangre sin cuerpos cetónicos), acidosis metabólica, afectación multisistémica y excreción de grandes cantidades de metabolitos derivados de los ácidos grasos y aminoácidos.
    • TIPO I: con anomalías congénitas (como la dismorfia facial, lo que indica que la afectación es ya prenatal).
    • TIPO II: sin anomalías congénitas.
  • Inicio tardío tipo III. Los síntomas y la edad de presentación son muy variables (juvenil, adulto) y se caracterizan por episodios recurrentes de letargia, vómitos, hipoglucemia, acidosis metabólica y hepatomegalia a menudo precedidos por estrés metabólico y por una descompensación metabólica.
  • Forma miopática, de presentación tardía a veces en la edad adulta, que produce dolor muscular, debilidad, intolerancia al ejercicio y miopatía (lesión muscular) por depósito de lípidos. A menudo es intermitente y solo es evidente en períodos de enfermedad o estrés catabólico.

Es importante destacar que se ha demostrado que el tratamiento con riboflavina mejora los síntomas y los perfiles metabólicos en muchos pacientes, en particular los que tienen el tipo III, el inicio tardío y la forma más leve.

QUÉ SUCEDE

Provoca que una de las enzimas necesarias no funcione correctamente o no se produzca en absoluto. La función de estas enzimas que son normalmente activas en la mitocondria (los centros de células productoras de energía) es ayudar a generar energía para el cuerpo, mediante la descomposición de grasas y proteínas de los alimentos que comemos y las almacenadas en el cuerpo.

Estos nutrientes tan sólo parcialmente degradados, se acumulan en las células y las dañan, causando los signos y síntomas de la acidemia glutárica tipo II.

Cuando falta una de las enzimas, el cuerpo no puede descomponer la proteína y la grasa para obtener energía, y debe depender de la glucosa. En el cuerpo hay una cantidad limitada de glucosa, y cuando se ha agotado (no comemos durante un período de tiempo, nos olvidamos de una comida o dormimos), el cuerpo trata de usar grasa y proteínas. Debido a este fallo, no lo consigue correctamente y conduce a la acumulación de ácido glutárico y otras sustancias nocivas en la sangre. También causa un nivel bajo de azúcar en la sangre, llamado hipoglucemia.

Las enfermedades típicas de la infancia pueden causar formación de ácido glutárico en el cuerpo, ya que el organismo necesita mayor energía y descompone sus grasa y proteína para conseguirla.

Los defectos en la vía del complejo mitocondrial ETF/ETF-QO que transfiere electrones desde la primera etapa de la betaoxidación al sistema de transporte de electrones, bloquean la beta oxidación de ácidos grasos, oxidación de aminoácidos de cadena ramificada y de Glutaril-CoA en la vía metabólica de la lisina, triptófano e hidrolisina.

La deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa múltiple sensible a la riboflavina se caracteriza, entre otras características, por una disminución en la capacidad de beta-oxidación de los ácidos grasos. La proteína 3 de desacoplamiento muscular (UCP3; 602044 ) se regula positivamente en condiciones que aumentan los niveles de ácido graso libre circulante y / o disminuyen la betaoxidación de ácidos grasos.  Todos los parámetros se restauraron para controlar los valores después del tratamiento con riboflavina.  se debe a la acumulación de ácidos grasos musculares / acylCoA.

MADD debido a mutaciones de ETFDH puede dar como resultado una miopatía aislada con deficiencia secundaria de coenzima Q10

INICIO

Generalmente aparece en la infancia o la niñez temprana como un episodio repentino llamado crisis metabólica, en la cual la acidosis y el bajo nivel de azúcar en la sangre (hipoglucemia) causan debilidad, cambios de comportamiento como mala alimentación y disminución de la actividad y vómitos. Estas crisis metabólicas, que pueden ser potencialmente mortales, pueden desencadenarse por enfermedades infantiles comunes.

En los casos más severos las personas afectadas también pueden nacer con anormalidades físicas. Estos pueden incluir malformaciones cerebrales, un hígado agrandado (hepatomegalia), un corazón debilitado y agrandado (miocardiopatía dilatada), quistes llenos de líquido y otras malformaciones de los riñones, rasgos faciales inusuales y anomalías genitales. La acidemia glutárica tipo II también puede causar un olor característico parecido al de los pies sudorosos.

Algunas personas afectadas tienen síntomas menos graves que comienzan más tarde en la infancia o en la edad adulta. En las formas más leves la debilidad muscular que se desarrolla en la edad adulta puede ser el primer signo del trastorno.

Inicio neonatal

En el inicio neonatal las características clínicas típicas del trastorno son dificultad respiratoria, hipotonía muscular, olor a pies sudorosos, hepatomegalia y muerte.

Las malformaciones pueden ser consecuencia de una acumulación de metabolitos tóxicos que no se corrige con la transferencia placentaria. Otras malformaciones incluyen paquigiria cerebral, hipoplasia pulmonar y dismorfia facial. La acumulación de lípidos se demostró en el hígado, el corazón y el epitelio tubular renal, todos los tejidos que usan ácidos grasos como fuente primaria de energía.

Las anomalías incluyen macrocefalia, fontanela anterior grande, frente alta, puente nasal plano, telecanthus y orejas malformadas. Anormalidades como hipotonía, gliosis cerebral, heterotopías, hepatomegalia, necrosis periportal hepática, riñones poliquísticos y defectos genitales se consideraron reminiscentes de las anomalías del síndrome de Zellweger, pero las elevaciones de los ácidos glutárico, etilmalónico, adípico e isovalérico se consideraron distintivas de la aciduria glutárica.

La hipoglucemia causada por errores innatos del metabolismo, incluidas las alteraciones del metabolismo de los ácidos orgánicos, suele aparecer durante la infancia o la niñez.

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QUÉ OCURRE SI NO SE TRATA

Puede causar crisis metabólicas. Algunos de los primeros síntomas de una crisis metabólica son:

  • Somnolencia extrema
  • Cambios de comportamiento
  • Humor irritable
  • Debilidad muscular
  • Poco apetito

Otros síntomas luego siguen:

  • Fiebre
  • Náusea
  • Diarrea
  • Vómitos
  • Hipoglucemia
  • Aumento de los niveles de sustancias ácidas en la sangre, llamada acidosis metabólica

Si no se trata una crisis metabólica, un niño con GA-2 puede desarrollar:

GA2 puede causar crisis metabólicas.

Algunos de los primeros síntomas de una crisis metabólica son:

  • Somnolencia extrema
  • Cambios de comportamiento
  • Humor irritable
  • Debilidad muscular
  • Poco apetito
  • Fiebre
  • Náusea
  • Diarrea
  • Vómitos
  • Hipoglucemia
  • Aumento de los niveles de sustancias ácidas en la sangre, llamada acidosis metabólica

Si no se trata una crisis metabólica, un niño con GA-2 puede desarrollar:

SÍNTOMAS

Los síntomas de GA-2 pueden ser muy diferentes de persona a persona. Pueden aparecer en el período del recién nacido o de forma tardía en la infancia, juventud o la edad adulta.

Algunos bebés tienen sus primeros síntomas poco después del nacimiento.

  • Respiración rápida
  • Hipotonía
  • Crisis metabólica
  • Olor a “pies sudorosos”
  • Problemas cardíacos y hepáticos graves.
  • Malformaciones congénitas
  • Coma

Si los síntomas ocurren de forma tardía, pueden comenzar en cualquier momento desde la primera infancia hasta la edad adulta.

  • Cuadros intermitentes (vómitos cíclicos)
  • Náusea
  • Vómitos
  • Debilidad muscular, hipotonía
  • Periodos de hipoglucemia (débil, tembloroso o mareado con piel fría y húmeda)
  • Crisis metabólica

La hipoglucemia y crisis metabólica puede ocurrir:

  • Tras ejercicio importante
  • Tras ingesta de alta cantidad de proteína
  • Mucho tiempo en ayunas
  • Durante enfermedad o infección
  • Déficit de carnitina
  • Movimientos involuntarios

Algunas personas con GA-2 nunca tienen síntomas y solo se ven afectadas después de que se diagnostica a un hermano o hermana.

PREVALENCIA

La acidemia glutárica tipo II es un trastorno muy raro; su incidencia precisa es desconocida. Ha sido reportado en varios grupos étnicos diferentes. La prevalencia al nacer se estima en 1/200.000 pero se observan grandes variaciones entre países y etnias.

PRONÓSTICO

No existe un protocolo de tratamiento para las formas neonatales graves, pero el diagnóstico precoz y la introducción rápida de un tratamiento dietético (restricción de proteínas y grasas), riboflavina (vitamina B2) y coenzima Q10 puede mejorar el pronóstico, especialmente en las formas tardías y miopáticas.

TIPO DE TRASTORNO

GA-2 significa “acidemia glutárica, tipo 2”. Las personas con GA-2 tienen problemas para descomponer la grasa y la proteína en energía para el cuerpo. GA-2 tiene síntomas que son parte de dos grupos diferentes de trastornos: trastornos de oxidación de ácidos grasos y trastornos de ácidos orgánicos.

  • Los trastornos de oxidación de ácidos grasos (FAOD) son un grupo de enfermedades hereditarias poco comunes. Son causadas por enzimas que no funcionan correctamente.Se necesitan varias enzimas para descomponer las grasas en el cuerpo (un proceso llamado oxidación de ácidos grasos). Los problemas con cualquiera de estas enzimas pueden causar un trastorno de oxidación de ácidos grasos. Las personas con FAOD no pueden descomponer correctamente la grasa de los alimentos que comen o de la grasa almacenada en sus cuerpos.Los síntomas y el tratamiento varían entre diferentes FAOD. También pueden variar de persona a persona con el mismo FAOD. Vea las hojas informativas para cada FAOD específico.Los FAOD se heredan de forma autosómica recesiva y afectan tanto a hombres como a mujeres.
  • Los trastornos del ácido orgánico (OA) son un grupo de enfermedades hereditarias poco frecuentes. Son causadas por enzimas que no funcionan correctamente. Se necesitan varias enzimas para procesar las proteínas de los alimentos que consumimos para que el cuerpo los use. Los problemas con una o más de estas enzimas pueden causar un trastorno de ácido orgánico.Las personas con trastornos de ácidos orgánicos no pueden descomponer las proteínas de manera adecuada. Esto hace que las sustancias dañinas se acumulen en su sangre y orina. Estas sustancias pueden afectar la salud, el crecimiento y el aprendizaje.Los síntomas y el tratamiento varían según los diferentes trastornos de los ácidos orgánicos. También pueden variar de persona a persona con el mismo trastorno de ácido orgánico. Consulte las hojas de datos para cada trastorno de ácido orgánico específico.Los trastornos del ácido orgánico se heredan de forma autosómica recesiva y afectan tanto a hombres como a mujeres

TRATAMIENTO

Un pequeño número de recién nacidos con la forma neonatal, han mostrado efectos positivos al tratamiento.

En la forma tardía. con un tratamiento rápido y cuidadoso, los niños y adultos con GA-2 generalmente viven vidas saludables con crecimiento y desarrollo normales.

El objetivo del tratamiento es prevenir problemas a largo plazo. Sin embargo, los niños que tienen crisis metabólicas repetidas pueden desarrollar problemas de aprendizaje de por vida.

El tratamiento generalmente se necesita durante toda la vida, habitualmente es individualizado, adaptado a las características y necesidades de cada niño.

1. Evite pasar mucho tiempo sin comer: necesitan comer frecuentemente para prevenir la hipoglucemia o una crisis metabólica. Su médico metabólico le dirá con qué frecuencia necesita alimentar a su hijo. Es importante que los bebés sean alimentados durante la noche. Es posible que necesiten despertarse para comer si no se despiertan solos. Sus especialistas le proporcionarán un protocolo de alimentación adecuado a su bebé. Su médico también le explicará el “régimen de emergencia” durante las enfermedades u otras ocasiones en las que su hijo no coma.

Su médico metabólico continuará aconsejándole sobre la frecuencia con que su hijo debe comer a medida que crece.

2. Dieta
Habitualmente se recomienda una dieta baja en grasas, baja en proteínas y alta en carbohidratos que dan al cuerpo el azúcar para tener la energía necesaria (pan, cereal, pasta, fruta, vegetales). No se debe eliminar toda la grasa y proteínas de la dieta, ya que se necesita para el crecimiento y desarrollo. Pero como hemos dicho antes, el tratamiento, incluida la dieta se adaptará a las características individuales.

Los especialistas crearán una dieta que satisfaga las necesidades de su hijo.

3- Riboflavina: se asocia a una mejora clínica, y del lactato y creatin kinasa CK en las formas tardías y miopáticas. Este es un tipo de vitamina B (vitamina B2). Ayuda a convertir los carbohidratos, proteínas y grasas en energía para el cuerpo.

4- Carnitina: ayuda al cuerpo a generar energía a partir de la grasa en los alimentos y la grasa almacenada en el cuerpo. También ayuda a las células a deshacerse de los desechos dañinos producidos durante la descomposición de la grasa. Los suplementos de carnitina se pueden usar como tratamiento para algunos trastornos metabólicos.

5. Llame a su médico al comienzo de cualquier enfermedad.

  • Poco apetito
  • Baja energía o somnolencia extrema
  • Vómitos
  • Diarrea
  • Infección
  • Fiebre

Durante una enfermedad o infección, los niños con GA-2 tienen una probabilidad mucho mayor de desarrollar hipoglucemia o una crisis metabólica. Necesitan beber líquidos y comer carbohidratos extra cuando están enfermos, incluso si no tienen hambre, o pueden tener una crisis metabólica.

Los niños que están enfermos a menudo no quieren comer. Si no pueden comer, o si muestran signos de hipoglucemia o una crisis metabólica, es posible que deban tratarse en el hospital. Pregúntele a su médico metabólico si debe llevar una carta especial de viaje con instrucciones médicas para el cuidado de su hijo.

El tratamiento de los fenotipos más graves consiste en la restricción de grasas y de proteínas y la adopción de una dieta rica en carbohidratos. Es esencial evitar estrictamente el ayuno y otros tipos de agresiones precipitantes. Se debe contar con regímenes de urgencia para cualquier descompensación metabólica.

Se observa también un efecto positivo a la suplementación con Coenzima Q10.  

Para casos moderadamente graves se ha utilizado 3-hidroxibutirato con éxito, pero son necesarios estudios ulteriores al respecto.

No use ningún suplemento sin consultar con su especialista.

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Alimentos ricos en carbohidratos (base de su alimentación)

  • Cereales y granos: pasta, pan, arroz…
  • Vegetales: maiz, espinaca, espárragos, rábanos, zanahorias, brócoli, cebollas, coliflor, champiñones, lechuga, calabacín…
  • Frutas: manzanas, naranjas, albaricoque, uvas, cerezas, peras, kiwi, tomates, plátanos…

Alimentos limitados:

  • Ricos en grasa: mantequilla, margarina, aceite, queso, leche entera, helados, nueces, semillas, fritos…
  • Ricos en proteína: carne, huevo, pescado, ave, queso, leche y derivados, semillas, nueces..

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO PRESINTOMÁTICO: El cribado neonatal o prueba del talón ayuda al inicio de un tratamiento adecuado, que previene muchas de las descompensaciones y sus posibles secuelas. Está disponible en varios países europeos, pero todavía no hay suficiente experiencia a pesar de ello, por el escaso número de casos.El estudio de las mutaciones en los genes que codifican para las subunidades α y β del gen ETFA/ETFB y ETF-QO confirma el diagnóstico.
El GA-2 se puede confirmar mediante pruebas realizadas en muestras de orina, sangre o piel.
– En sangre se observa un incremento de acilcarnitinas de C4-C18, pueden presentar una disminución grave de carnitina.
– Normalmente el análisis de los ácidos orgánicos en orina pone de manifiesto incrementos de combinaciones de ácidos dicarboxílicos, ácido glutárico, ácido etilmalónico, 2-hidroxiglutarato y de la glicina.
– El flujo oxidativo de ácidos grasos en los fibroblastos (punción de piel) y el análisis de acilcarnitina en los fibroblastos tras la incubación con ácido palmítico suelen ser anómalos.
DIAGNÓSTICO SINTOMÁTICO: se realiza en base a la presentación clínica: concentración de glucosa en la sangre baja, con ausencia de cuerpos cetónicosacidosis láctica y una deficiencia de carnitina, incremento en ocasiones de enzimas hepáticas y creatin kinasa. En la forma tardía se observa en las descompensaciones metabólicas.

DIAGNÓSTICO PRENATAL: Es posible realizar un diagnóstico prenatal cuando se han identificado dos mutaciones patogénicas en la familia.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

  • Poliquistosis renal autosómica recesiva
  • Deficiencia de carnitina palmitoíl-transferasa II
  • Síndrome de Zellweger
  • Alteraciones en la biosíntesis de esteroles

CONSEJO GENÉTICO: Se hereda como carácter autosómico recesivo y existe la posibilidad de asesoramiento genético.

Si se han encontrado ambos cambios genéticos en su hijo, se pueden realizar pruebas de ADN durante futuros embarazos. La muestra necesaria para esta prueba se obtiene mediante vellosidades coriónicas o amniocentesis .

Si las pruebas de ADN no son útiles, se puede realizar una prueba de enzimas en las células del feto. La muestra necesaria para esta prueba se obtiene mediante amniocentesis.

Los padres pueden optar por hacerse la prueba durante el embarazo o esperar hasta el nacimiento para que el bebé sea examinado. Un especialista en genética puede explicarle sus opciones y responder preguntas sobre las pruebas prenatales o las pruebas de su bebé después del nacimiento.

CÓMO SE HEREDA

GA-2 se hereda de manera autosómica recesiva.

Todos tenemos un par de genes que producen la enzima ETF y otro par que produce la enzima ETF: QO.

En los niños con GA-2, el par de genes para una de estas enzimas no funciona correctamente. Estos niños heredan un gen que no funciona para la enfermedad de cada padre.

Una persona tiene que heredar dos copias mutadas del mismo gen (una copia mutada de cada padre) para padecer la enfermedad. Si una persona hereda una copia mutada de un gen y una normal, en la mayoría de los casos será una persona sana portadora, ya que, la copia normal va a compensar a la mutada. Ser una persona portadora significa que no se tiene la enfermedad, pero que se posee una copia mutada del gen de la pareja de genes.

Los padres de niños con GA-2 no suelen tener el trastorno; pero cada padre tiene un solo gen no funcional para GA-2, son portadores . Los portadores no tienen deficiencia de GA-2 porque el otro gen de este par está funcionando correctamente.

Si ambos progenitores son portadores de la misma mutación del gen, pueden transmitir el gen mutado o el normal a su descendencia y esto va a ocurrir al azar. Si ambos progenitores son portadores de la misma mutación del gen pueden transmitir el gen mutado o el normal a sus hijos y esto va a ocurrir al azar.

Cada uno de los hijos de padres portadores de la misma mutación génica tiene un 25% de probabilidad (1 de 4 posibilidades) de heredar la mutación de ambos progenitores y padecer la enfermedad. Esto también significa que hay un 75% de probabilidad (3 de 4 posibilidades) de que el niño no este afectado por la enfermedad. Esta probabilidad sigue siendo la misma en cada embarazo y en niños o niñas.

  • Hay, además, un 25% de probabilidad (2 de 4 posibilidades) de que el niño herede una copia del gen mutado de uno de sus padres, por lo que será sano pero portador como sus padres.
  • Finalmente, hay un 25% de probabilidad (1 de 4 posibilidades) de que el niño herede ambas copias del gen normal. En este caso el niño no padecerá la enfermedad, ni será portador.
  • Estos posibles resultados suceden al azar. La probabilidad se mantiene igual en cada embarazo y entre niños y niñas.

Los hermanos y hermanas de un bebé con GA-2 tienen la posibilidad de ser portadores o de tener la enfermedad, incluso si no han mostrado síntomas. Es importante su detección, porque el tratamiento temprano puede prevenir problemas de salud graves.

PROTOCOLOS

BIBLOGRAFÍA

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