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Defectos del Ciclo de la Urea

Defectos del Ciclo de la Urea

Díptico Sant Joan de Deu

Trastornos del ciclo de la urea

Guía para padres EIMD

Guía para profesionales

Guía ORPHANET

QUÉ ES EL CICLO DE LA UREA

El ciclo de la urea es un proceso metabólico en el que se dan reacciones enzimáticas para eliminar el amonio que se produce de la degradación de los aminoácidos y compuestos nitrogenados.

Las proteínas están formadas por una cadena muy larga de aminoácidos que, al degradarse, liberan amonio, un compuesto muy tóxico para el cerebro. Nuestro organismo lo elimina convirtiéndolo en urea gracias al ciclo de la urea, que convierten el amonio tóxico en urea, que no es tóxica y se elimina fácilmente por la orina.

Además, este ciclo sirve para sintetizar un aminoácido que forma parte de todas las proteínas, la arginina.

Cuando existe un error en el metabolismo del amonio,  los compuestos anteriores a dicha reacción se acumulan, mientras que los posteriores no se sintetizan correctamente. Causa una acumulación de amonio en sangre y en el cerebro, que se conoce como hiperamonemia.

Además del amonio se acumulan otros compuestos anteriores al defecto que pueden también ser tóxicos; y no se sintetizan los posteriores: la arginina, aminoácido esencial para la síntesis de proteínas.

El ciclo de la urea se lleva a cabo en el hígado. Comprende cinco fases en las que participan distintas enzimas que realizan las conversiones para la expulsión del amonio generado en el organismo como consecuencia del metabolismo del nitrógeno en el cuerpo.

    • 1-El proceso inicia en la mitocondria (órgano celular que produce energía) que produce amoniaco y bicarbonato. que se unen formando carbamil-fosfato.
    • 2-El aminoácido ornitina se une al carbamil gracias a la enzima ornitina transcarbamilasa, generando citrulina.
    • 3- En la mitocondria surge un derivado del aspartato, además del amoníaco, que se une a la citrulina gracias a la enzima argininosuccinato sintetasa (ASS)
      y se genera argininosuccinato.
    • 4- El argininosuccinato reacciona gracias a la enzima argininosuccinato liasa, que genera:
      • Arginina
      •  Fumarato
    • 5- La enzima arginasa actúa sobre la arginina, que genera:
      • Urea
      • Ornitina

 

Los trastornos del ciclo de la urea resultan de deficiencias hereditarias en cualquiera de las seis enzimas o dos transportadores de la vía del ciclo de la urea, hay un bloqueo en la ureagenesis que provoca una acumulación de amoníaco y el desarrollo de encefalopatía hiperamonémica, lo que puede estar asociado con una alta mortalidad y morbilidad.

 

El ciclo de la urea:

– Es la única fuente de producción endógena de arginina, ornitina y citrulina
– Es el mecanismo principal para la eliminación del nitrógeno residual resultante del recambio proteico
– Es el mecanismo principal para el metabolismo de otros compuestos metabólicos nitrogenados como el monofosfato de adenosina
– Incluye enzimas que se superponen con la vía de producción de óxido nítrico (ASS1 y ASL).

CLASIFICACIÓN

Los defectos del ciclo de la urea  pueden estar causados por el déficit de tres enzimas localizadas en la mitocondria o tres del citoplasma celular; puede ser también una causa secundaria de dos defectos del transporte.

 

Deficiencia de N-acetilglutamato sintasa (deficiencia de NAGS )

La deficiencia de NAGS generalmente se diagnostica mediante pruebas genéticas.

Es el único trastorno del ciclo de la urea en el que la hiperamonemia puede revertirse por completo con un medicamento llamado ácido carglúmico.

Los síntomas imitan los de la deficiencia de CPS1, ya que CPS1 queda inactivo en ausencia de N-acetilglutamato.

La enzima NAGS produce una molécula llamada N-acetilglutamato, que es esencial para el funcionamiento de la primera enzima del ciclo de la urea, CPS1.

Los pacientes con deficiencia completa de NAGS desarrollan niveles altos de amoníaco en la sangre (hiperamonemia) poco después del nacimiento. Los pacientes que son tratados con éxito, están en riesgo de más episodios de hiperamonemia.

Los pacientes con deficiencia parcial de NAGS (más leve) pueden tener síntomas que aparecen con eventos desencadenantes como una infección o estrés.

Deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I (deficiencia de CPS1)

Es el más grave de los trastornos del ciclo de la urea.

La deficiencia de CPS1 puede sospecharse con base en pruebas bioquímicas realizadas en sangre y orina, pero un diagnóstico definitivo requiere pruebas genéticas o pruebas enzimáticas de una biopsia hepática.

CPS1 es la enzima del primer paso del ciclo de la urea que convierte el amoníaco en un compuesto llamado carbamoil-fosfato.

Las personas con deficiencia completa de CPS1 desarrollan rápidamente hiperamonemia en el período neonatal. Los niños que son tratados con éxito de la crisis tienen un riesgo crónico de episodios repetidos de hiperamonemia.

Los pacientes con deficiencia parcial de CPS1 (tipo más leve) pueden presentar síntomas con un evento desencadenante, como una infección o estrés.

Deficiencia de ornitina transcarbamilasa (deficiencia de OTC)

Es uno de los defectos más frecuentes y graves, especialmente en el sexo masculino.

La OTC es la tercera enzima del ciclo de la urea, su actividad se expresa en hígado y en duodeno.

La enzima OTC combina el carbamilfosfato producido por CPS1 con un aminoácido llamado ornitina para producir citrulina.

Generalmente se sospecha en función de los síntomas y las pruebas bioquímicas, requiere pruebas genéticas o pruebas enzimáticas de una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico.

La deficiencia de actividad de OTC  causa hiperamonemia, generalmente es más bajo en las mujeres en comparación con los hombres.

Los pacientes con deficiencia OTC completa (el tipo más grave de este trastorno) desarrollan rápidamente altos niveles de amoníaco en la sangre, poco después del nacimiento y desarrollan síntomas en cualquier momento antes de una semana de edad. Los bebés que son tratados con éxito de esta primera crisis corren el riesgo de episodios repetidos de hiperamonemia.

El gen OTC se encuentra en el cromosoma X. Los hombres solo tienen un cromosoma X, mientras que las mujeres tienen dos. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con presentaciones graves de deficiencia de OTC son hombres. Las mujeres con un “gen OTC anormal” y un “gen OTC normal” pueden no mostrar ninguna evidencia clínica del trastorno; sin embargo, el 15% puede mostrar algunos síntomas o signos de la enfermedad. Los pacientes con deficiencia parcial de OTC (tipo de OTC más leve) pueden presentar en cualquier momento de la vida un evento desencadenante como una infección o estrés.

Si la madre es portadora de una mutación en el gen OTC, puede o no sufrir los efectos de la deficiencia enzimática.

Si transmite la mutación a su hijo, pasándole su cromosoma X mutado, éste sufrirá la enfermedad, ya que solo posee un cromosoma X y éste contiene un gen OTC mutado.

Si lo transmite a una hija, que posee dos cromosomas X, ésta se convertirá en portadora, capaz de transmitir el gen mutado.

Es decir, el 50% de sus hijas serán portadoras y el 50% de sus hijos estarán afectados de deficiencia de OTC.

Existen también mutaciones espontáneas, no transmitidas por vía materna.

Los niños poseen un solo cromosoma X, heredado de su madre, ya que su padre le ha pasado un cromosoma Y, que determina su sexo masculino.

Las niñas poseen dos cromosomas X, uno heredado de su padre y uno de su madre. Si uno de ellos está mutado, la niña debería tener alrededor de un 50% de actividad enzimática residual de OTC.

No obstante, en las primeras etapas del desarrollo uno de los dos cromosomas X se inactiva al azar, pudiendo ser el que contiene el gen OTC mutado o el normal.

Todas las células que derivan de cada una de ellas tendrán las mismas características (mutadas o normales). Esto determina que el defecto de OTC se manifestará más o menos en hígado (órgano en el que se expresa la OTC) y la niña  mostrará más o menos síntomas según el porcentaje de células hepáticas (hepatocitos) con el cromosoma X con la mutación activo.

Puede ser asintomática o mostrar una sintomatología variable, que se manifieste en la infancia, adolescencia o edad adulta o incluso una intoxicación aguda grave en el período neonatal si la expresión de la enzima OTC mutada fuera masiva en hígado.

En mujeres son más frecuentes las formas crónicas leves, con algún síntoma neurológico (retraso mental, ataxia, irritabilidad, agresividad, confusión, alucinaciones), digestivo (anorexiaintolerancia a proteínas) y hepático o bien las formas casi asintomáticas.

Si el padre tiene una mutación lo suficientemente leve para que le permita procrear, lo transmitirá solo a sus hijas (100% de hijas portadoras), junto con su cromosoma X, siendo todos sus hijos varones sanos.

El diagnóstico: clínica, amonio, aminoácidos y ácido orótico permiten el diagnóstico en los períodos de descompensación.

Las alteraciones bioquímicas pueden no ser obvias en mujeres portadoras en condiciones basales y habría que realizar un test de sobrecarga proteica o test de sobrecarga de alopurinol, para provocar una cierta descompensación controlada que permita el diagnóstico.

La confirmación se realiza mediante el estudio enzimático en biopsia hepática o duodenal (únicos tejidos en los que se expresa la OTC) y confirmación genética, que permiten el consejo genético y el diagnóstico prenatal.

Citrulinemia tipo I (deficiencia de ASS1)

La enzima ASS1 usa la citrulina producida por OTC y la combina con el aspartato de aminoácidos para producir un compuesto llamado argininosuccinato.

La hiperamonemia en este trastorno también puede ser bastante grave, pero el tratamiento es más fácil.

Los pacientes con deficiencia completa de ASS (tipo más grave de este trastorno) presentan altos niveles de amoníaco poco después del nacimiento. El nivel sanguíneo de citrulina en estos pacientes suele ser muchas veces mayor que el normal. El diagnóstico específico puede realizarse mediante análisis de aminoácidos en plasma basados ​​en niveles de citrulina extremadamente elevados y / o mediante análisis enzimático de células cutáneas cultivadas obtenidas de una biopsia de piel, o mediante pruebas genéticas.

Aciduria argininosuccínica ( deficiencia de ASL )

La argininosuccinato liasa es una enzima que se necesita para descomponer un compuesto en el ciclo de la urea llamado argininosuccinato.

Este defecto enzimático ha pasado el punto en la ruta metabólica en el que todo el nitrógeno residual se ha incorporado al ciclo.

Pueden presentar agrandamiento hepático crónico y elevación de las transaminasas.

También pueden desarrollar pelo frágil en forma de nudo (tricorrexis nodosa) que suele responder a la suplementación con arginina.

Algunos pacientes afectados que nunca han tenido hiperamonemia grave también pueden demostrar algunas discapacidades del desarrollo.

Los pacientes con deficiencia completa de ASL (el tipo más grave de este trastorno) se presentan poco después del nacimiento con altos niveles de amoníaco.

Aquellos con formas más leves de deficiencia pueden presentarse más tarde en la infancia con hiperamonemia durante el estrés o las infecciones.

 

Deficiencia de arginasa

La arginasa es la última enzima del ciclo de la urea que descompone el aminoácido arginina producido por el ciclo de la urea, en dos moléculas, urea y ornitina. La urea es eliminada por los riñones; es la forma en que el cuerpo excreta el nitrógeno del amoníaco.

Causan hiperargininemia (niveles elevados de niveles de arginina en la sangre ) y un trastorno más sutil que involucra síntomas neurológicos.

El diagnóstico de hiperargininemia se realiza por los niveles elevados de niveles de arginina en la sangre y por el análisis de la actividad enzimática en los glóbulos rojos o por pruebas genéticas.

Las personas afectadas desarrollan espasticidad progresiva y presentan problemas progresivos de control muscular, temblor, ataxia, coreoatetosis, convulsiones… El crecimiento suele ser lento y sin terapia, por lo general, no alcanzan la altura normal del adulto. Otros síntomas que pueden presentarse temprano en la vida incluyen episodios de irritabilidad, falta de apetito y vómitos.

Pueden ocurrir episodios severos de hiperamonemia, pero son poco frecuentes.

La deficiencia de ornitina translocase

La translocase de ornitina es una proteína de transporte que mueve las moléculas de ornitina y citrulina dentro del ciclo de la urea. Cuando este transporte no funciona correctamente, hace que el ciclo de la urea se ralentice y se acumule amoníaco en la sangre. También se acumulan otras moléculas, como la ornitina en la sangre y la homocitrulina en la orina. La mayoría de los pacientes tienen hiperamonemia episódica, acompañada de vómitos, somnolencia y (en casos extremos) coma.

El diagnóstico se puede realizar mediante la detección de niveles elevados de ornitina en plasma y homocitrulina urinaria; o con una biopsia de piel.

La edad de inicio variable que va desde la infancia hasta la edad adulta.

La presentación clínica puede ser con déficits neurocognitivos crónicos, crisis de hiperamonemia o disfunción hepática crónica.

El crecimiento es anormal y el aprendizaje puede verse afectado. Los síntomas comunes incluyen convulsiones y problemas de control muscular. Pacientes con actividad parcial del transportador.(tipo leve de trastorno) tiene síntomas que comienzan en la edad adulta. Por lo general, auto-seleccionan las dietas bajas en proteínas sin darse cuenta de que tienen este trastorno.

La deficiencia de citrina generalmente solo se presenta con hiperamonemia en la adolescencia o la edad adulta, pero puede presentarse en bebés con colestasis intrahepática neonatal y en niños mayores con retraso del crecimiento.

Deficiencia de citrina

La citrina es una proteína que se necesita para transportar el aspartato de aminoácidos al ciclo de la urea. Este tipo de proteína se llama transportador .

Puede manifestarse en los recién nacidos como colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina, en niños mayores como falta de crecimiento y dislipidemia causada por deficiencia de citrina, y en adultos como hiperamonemia recurrente con síntomas neuropsiquiátricos en citrulinemia tipo II (CTLN2 )

Los adultos con deficiencia de citrina (también llamada citrulinemia tipo II) pueden presentar hiperamonemia y anormalidades de comportamiento cíclico que incluyen agresividad, irritabilidad e hiperactividad, así como convulsiones y coma.

Los bebés y los niños con deficiencia de citrina se presentan de manera diferente y pueden tener anormalidades en el hígado y falta de crecimiento. Estos pacientes también pueden tener la peculiaridad dietética de evitar los azúcares en lugar de las proteínas (que la mayoría de los pacientes del ciclo de la urea evitan). La mayoría de los pacientes reportados han sido japoneses o asiáticos que comparten mutaciones comunes en el gen Citrin. La deficiencia de citrina generalmente se diagnostica mediante un análisis bioquímico y pruebas genéticas.

QUÉ SUCEDE

Los defectos del ciclo de la urea se producen debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en los genes que codifican las enzimas implicadas en este ciclo.

A excepción de uno de estos defectos, la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC), que se hereda de forma ligada al cromosoma X (herencia ligada al sexo), los otros son trastornos genéticos de herencia autosómica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en estos genes aunque no sufren los efectos de la deficiencia enzimática.

Los trastornos genéticos recesivos se dan cuando un individuo hereda un gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

  • El riesgo de que dos padres portadores pasen el gen defectuoso y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo.
  • El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres, recibe un gen normal y un gen para la enfermedad, es del 50% con cada embarazo.
  • La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25%.

Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen mayores posibilidades que los padres no emparentados de tener ambos el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.

Es importante informar a los de familiares que pueden ser portadores, ya que existe la posibilidad de que también puedan tener niños con enfermedades del ciclo de la urea.

Contamos con asesoramiento genético disponible. El consejero genético podrá aclarar las dudas sobre cómo se hereda la enfermedad, qué alternativas tiene en futuros embarazos y qué pruebas están disponibles para el resto de la familia

El estudio genético puede realizarse a partir de una muestra de sangre.  Si se encontraron mutaciones en ambos genes, se pueden realizar análisis de ADN (muestra de vello coriónico o una amniocentesis) durante embarazos futuros.  Los padres pueden elegir hacer los estudios de detección durante el embarazo o esperar hasta el nacimiento. Un consejero genético podrá explicarle las alternativas que tiene y aclararle todas sus dudas sobre las pruebas que le puede realizar al bebé antes o después del nacimiento.

INICIO

El bebé nace sin problemas, ya que hasta el momento del parto, su madre se encarga de metabolizar las proteínas y elimina el amonio, aunque sea portadora de una información errónea.

  • Neonatal: cuando el bebé comienza a alimentarse, las proteínas de la leche se degradarán y liberarán todos los aminoácidos, que a su vez liberarán amonio. El amonio tiene bloqueada su vía de degradación en urea, o sea el ciclo de la urea, y comenzará a acumularse. La arginina no se formará en cantidad suficiente para poder utilizarse en la síntesis de proteínas que necesita el cuerpo del bebé para crecer. El niño se intoxica con el amonio, presenta un rechazo del alimento, vómitos, hipotonía, letargia e incluso coma.
  • Existen formas de presentación tardía, que pueden manifestarse en la infancia, adolescencia o edad adulta Pueden presentarse como intoxicaciones agudas graves semejantes a las del período neonatal o como formas crónicas, con síntomas neurológicos (retraso mental, ataxia, irritabilidad, agresividad, confusión, alucinaciones), digestivos (anorexia, intolerancia a proteínas) y hepáticos.

SÍNTOMAS

La gravedad del defecto del ciclo de la urea está influenciada por la posición de la proteína defectuosa en la vía y la gravedad del defecto.

  • Los bebés con un trastorno del ciclo de la urea parecen normales al nacer, pero desarrollan rápidamente edema cerebral y los signos relacionados de letargo, anorexia, hiper o hipoventilación, hipotermia, convulsiones, postura neurológica y coma.
  • Debido a que los recién nacidos generalmente salen del hospital dentro de uno o dos días después del nacimiento, los síntomas de un trastorno del ciclo de la urea a menudo se desarrollan cuando el niño está en casa y es posible que la familia y el médico de atención primaria no los reconozcan de manera oportuna.

Los síntomas iniciales típicos de un niño con hiperamonemia son inespecíficos:

  • Falta de alimentación
  • Pérdida del control de la temperatura que tiende a ser baja.
  • Somnolencia

Los síntomas progresan de somnolencia a letargo y coma.

  • La postura anormal y la encefalopatía a menudo están relacionadas con el grado de inflamación y presión del sistema nervioso central en el tronco encefálico.
  • Alrededor del 50% de los recién nacidos con hiperamonemia severa pueden tener convulsiones, algunas sin manifestaciones clínicas manifiestas.
  • Las personas con suturas craneales cerradas tienen mayor riesgo de un rápido deterioro neurológico por el edema cerebral que resulta de la elevación del amoníaco.
  • La hiperventilación secundaria al efecto de la hiperamonemia en el tronco encefálico, un hallazgo temprano común en los ataques de hiperamonemia, produce alcalosis respiratoria.
  • La hipoventilación y el paro respiratorio siguen a medida que aumenta la presión sobre el tronco encefálico.

En las deficiencias enzimáticas leves (o parciales) del ciclo de la urea, la acumulación de amoníaco puede desencadenarse en casi cualquier momento de la vida por enfermedad o estrés (Cirugía, ayuno prolongado, el período periparto), lo que resulta en elevaciones leves múltiples de la concentración de amoníaco en plasma .

  • La hiperamonemia en los defectos más leves suele ser menos grave y los síntomas son más sutiles.
  • En individuos con deficiencias enzimáticas parciales, el primer episodio clínico reconocido puede retrasarse durante meses o años.
  • Aunque las anormalidades clínicas varían un poco con el trastorno específico del ciclo de la urea, en la mayoría de los episodios de hiperamonemia se caracteriza por la pérdida de apetito, vómitos, letargo y anomalías conductuales.
  • Pueden ocurrir trastornos del sueño, delirios y alucinaciones.
  • Se puede observar un patrón de EEG encefalopático (onda lenta) durante la hiperamonemia y la atrofia cerebral inespecífica observada posteriormente en la resonancia magnética.

PREVALENCIA

El amonio puede causar daño cerebral a través de una variedad de mecanismos, el principal es el edema cerebral por el aumento de glutamina.

El daño en la infancia se asemeja a la observada en eventos hipóxico-isquémicos o derrames cerebrales.

Los estudios neurorradiológicos pueden ser útiles para identificar las áreas afectadas del cerebro. Las imágenes tempranas pueden ser normales ya que debe producirse algún grado de lesión antes de que se vean cambios visibles en la resonancia magnética.

Las convulsiones son comunes en la hiperamonemia aguda, especialmente en los recién nacidos.

PREVALENCIA

 1: 35,000 nacimientos; defectos parciales pueden hacer que el número sea mucho más alto.

PRONÓSTICO

Hay que actuar lo más rápidamente posible e instaurar un tratamiento. Este se basa en evitar la intoxicación por hiperamonemia, eliminando el amonio acumulado y evitar su futura acumulación, restringiendo las proteínas naturales de la dieta.

No obstante, los aminoácidos son indispensables para la formación de proteínas que requiere el niño para crecer, por lo que se tienen que aportar mediante una fórmula especial que contiene sólo aminoácidos esenciales (que nuestro cuerpo no sabe formar) o mediante proteínas de alto valor biológico (leche o derivados lácteos, carne, pescado o huevo) en una cantidad muy controlada.

Se añade también arginina al tratamiento, ya que se ha convertido en un aminoácido esencial en estos niños.

Para evitar la acumulación crónica de amonio se pueden usar compuestos capaces de eliminarlo como el benzoato y el fenilbutiratoEl benzoato se combina con la glicina y se excreta en forma de hipurato por la orina, mientras que el fenilacetato (derivado del fanilbutirato) se combina con la glutamina, formándose fenilacetilglutamina, que se elimina en forma no tóxica.

Los defectos del ciclo de la urea son enfermedades hereditarias que, no tratadas, puede conllevar graves consecuencias. Sin embargo, el diagnóstico y tratamiento precoces pueden mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes.

Con una rápida identificación y estrategias de tratamiento, la supervivencia de los recién nacidos con hiperamonemia ha mejorado en las últimas décadas.

TRATAMIENTO EN FASE AGUDA

La atención debe ser proporcionada por un especialista en metabolismo.

La disponibilidad de suplementos nutricionales, fórmulas, medicamentos para eliminar el nitrógeno y diálisis han mejorado el resultado para los pacientes; Sin embargo, a menudo es difícil manejar a las personas con formas graves de UCD.

En la fase aguda:

  • Disminuir el amonio a niveles fisiológicos: incluso sin un diagnóstico definitivo, dado el efecto tóxico de la concentración elevada de amoníaco en plasma. La mejor manera de reducir la concentración de amoníaco en plasma rápidamente es mediante diálisis.
  • Fármacos para favorecer la excreción de nitrógeno excesivo:
    • Fenilacetato de sodio y benzoato de sodio para el tratamiento agudo y una preparación oral para el mantenimiento a largo plazo.
    • Según la deificiencia: arginina (infusión IV) y / o citrulina (preparación oral).
    • En personas con deficiencia de NAGS y en algunas con deficiencia de CPS1, el reemplazo de n-acetilglutamato con la molécula análoga carbamil glutamato (Carbaglu ® ) puede mejorar los síntomas clínicos o en la deficiencia de NAGS puede ser casi curativo.

Protocolo de terapia de eliminación de amoníaco

Deficiencia Peso del paciente Componentes de la solución de infusión Dosis proporcionada Administración
Fenilacetato de sodio y benzoato de sodio  1, 2 Inyección de arginina HCl, 10%  2 Fenilacetato de sodio Benzonato de sodio Arginina HCl
CPS y OTC 0-20 kg 2,5 ml / kg 2,0 ml / kg 250 mg / kg 250 mg / kg 200 mg / kg Carga  3
Mantenimiento  4
ASS1 y ASL 2,5 ml / kg 6,0 ml / kg 250 mg / kg 250 mg / kg 600 mg / kg
CPS y OTC > 20 kg 55 ml / m 2 2,0 ml / kg 5,5 g / m 2 5,5 g / m 2 4000 mg / m 2
ASS1 y ASL 55 ml / m 2 6,0 ml / kg 5,5 g / m 2 5,5 g / m 2 12000 mg / m 2

 

 

 

 

 

  • Administración de glucosa, grasas y aminoácidos esenciales. 
    • La restricción completa de la proteína no debe exceder las 12-24 horas porque el agotamiento de los aminoácidos esenciales produce catabolismo de proteínas y liberación de nitrógeno.
    • Se prefiere la nutrición enteral; sin embargo, si el paciente está inestable la opción es la nutrición parenteral total.
    • Colocación de una sonda nasogástrica / yeyunal para la administración de aminoácidos esenciales y fórmulas infantiles y la administración de cofactores como el glutamato de carbamilo (análogo de n-acetilglutamato).
  • Reducir el riesgo de daño neurológico
    • Administración de glucosa al 10%
    • Vigilancia estrecha de posibles convulsiones subclínicas

Ingestas diarias recomendadas de nutrientes (rangos) para bebés, niños y adultos con trastornos del ciclo de la urea

Nutritivo
Años Proteína Ingesta de Kcal del paciente Energía Fluido
Infantes
0 a 3 meses 2.20 – 1.25 (g / kg) 150-101 (kcal / kg) 150-125 (kcal / kg) 160-130 (ml / kg)
3 a 6 meses 2.00 – 1.15 (g / kg) 100 – 80 (kcal / kg) 140 – 120 (kcal / kg) 160-130 (ml / kg)
9 a 12 meses 1.60 – 0.90 (g / kg) 80-75 (kcal / kg) 120-110 (kcal / kg) 130-120 (ml / kg)
Niñas y niños
1 a 4 años 8-12 (g / día) 800-1040 (kcal / día) 945-1890 (kcal / día) 945-1890 (ml / día)
4 a 7 años 12-15 (g / día) 1196 – 1435 (kcal / día) 1365 – 2415 (kcal / día) 1365 – 2245 (ml / día)
7 a 11 años 14-17 (g / día) 1199-1693 (kcal / día) 1730 – 3465 (kcal / día) 1730 – 3465 (ml / día)
Mujer
11 a 15 años 20 – 23 (g / día) 1575 – 3150 (kcal / día) 1575 – 3150 (ml / día)
15 a 19 años 20 – 23 (g / día) 1260 – 3150 (kcal / día) 1260 – 3150 (ml / día)
menor o igual a 19 años 22-25 (g / día) 1785 – 2625 (kcal / día) 1875 – 2625 (ml / día)
Hombres
11 a 15 años 20 – 23 (g / día) 2100-3885 (kcal / día) 2100-3885 (ml / día)
15 a 19 años 21-24 (g / día) 2200-4095 (kcal / día) 2200-4095 (ml / día)
menor o igual a 19 años 23-32 (g / día) 2625 – 3465 (kcal / día) 2625 – 3465 (ml / día)

 

 

Otros problemas de tratamiento

Durante la hiperamonemia aguda, se puede requerir ventilación o soporte circulatorio. Los medicamentos anticonvulsivos para controlar las convulsiones y la sedación o el enfriamiento de la cabeza para reducir la actividad cerebral podrían ser beneficiosos para estos pacientes, pero no se han evaluado clínicamente. Cualquier infección debe tratarse vigorosamente. Los electrolitos y el equilibrio ácido-base deben verificarse cada 6 horas durante la fase inicial del tratamiento. El uso de agentes osmóticos como el manitol no se considera efectivo en el tratamiento del edema cerebral por hiperamonemia, pero esto es principalmente anecdótico. En los caninos, la apertura de la barrera hematoencefálica con manitol resultó en un edema cerebral al promover la entrada de amoníaco en el compartimento del fluido cerebral. Se debe evitar la administración de esteroides y ácido valproico. Otras medidas incluyen soporte fisiológico (presores, agentes tamponadores para mantener el pH y el tampón de arginina HCl) y el mantenimiento de la producción renal, particularmente si se están usando los eliminadores de amoníaco. Finalmente, es imprescindible reevaluar la continuación de la atención después de la fase inicial del tratamiento.

La respuesta rápida para reducir la hiperamonemia es indispensable para un buen resultado. La fisiopatología se centra en el edema cerebral, las alteraciones en la neuroquímica y la presión sobre el tronco encefálico. La disminución resultante en el flujo sanguíneo cerebral más las convulsiones prolongadas, cuando ocurren, son factores de mal pronóstico. En los adultos, debido a que las suturas del cráneo están fusionadas, la sensibilidad a la hiperamonemia parece considerablemente mayor que en los lactantes. Por lo tanto, el tratamiento debe ser agresivo e intensificado a una concentración de amoníaco menor que en los niños.

Evaluación neurológica: Se deben realizar estudios cerebrales para determinar la eficacia del tratamiento y si se justifica la continuación. El EEG debe realizarse para evaluar tanto la función cerebral como la evidencia de actividad convulsiva. Si está disponible, se puede usar el flujo sanguíneo cerebral determinado por IRM para establecer si se ha producido estasis venosa por edema cerebral. La evaluación de la función del tronco encefálico y la función cortical superior son útiles para evaluar el resultado. Finalmente, en los casos más graves, la decisión de continuar con el apoyo de cuidados críticos tiene en cuenta el estado neurológico, la duración del coma del paciente y el potencial de recuperación, y si el paciente puede ser candidato para un trasplante, entre otros, incluyendo consideraciones éticas. Si el defecto básico del ciclo de la urea es lo suficientemente grave, se debe considerar el trasplante de hígado. Los criterios para el trasplante, por supuesto, están relacionados con el estado neurológico, la duración del coma y la disponibilidad de órganos donantes. Deben obtenerse muestras de diagnóstico de ADN, hígado y piel, ya que pueden ser importantes en el asesoramiento familiar y en futuros problemas de tratamiento.

Tratamiento a largo plazo

Debe hacerse todo lo posible para evitar episodios de hiperamonemia. Es imperativo prevenir o interrumpir rápidamente un estado catabólico en una etapa temprana de descompensación inminente durante enfermedades o cirugías posteriores, así como durante cualquier evento que resulte en un sangrado significativo o daño tisular. Como esto suele suceder en el hogar, es esencial educar a la familia sobre cómo reaccionar adecuadamente. Los pacientes deben llevar una tarjeta de emergenciao pulsera que contiene información esencial y números de teléfono, así como instrucciones sobre medidas de emergencia. Cada paciente debe relacionarse con los médicos y un hospital con un equipo dedicado de especialistas en metabolismo a los que se pueda contactar en cualquier momento. Para las vacaciones, generalmente es prudente consultar sobre los servicios metabólicos en el destino respectivo.

La modificación de la dieta a largo plazo con supervisión nutricional a menudo es necesaria en pacientes con UCD. Los pacientes también deben evitar la deshidratación, una ocurrencia especialmente común entre los adultos en relación con la ingesta de alcohol, el senderismo y los vuelos aéreos. No todos los pacientes adultos que se recuperan de un episodio de hiperamonemia requieren depuradores de nitrógeno crónicos, pero deben tenerse en cuenta ya que muchos de estos pacientes pueden volverse más frágiles a medida que pasa el tiempo. En particular, los esteroides y la administración de ácido valproico están contraindicados ya que pueden precipitar la hiperamonemia.

En caso de que ocurran problemas psiquiátricos a largo plazo, los cuidadores deben estar atentos a la posibilidad de hiperamonemia. Además, los pacientes con citrulinemia tipo II, en particular, han presentado trastornos mentales.

Las observaciones clínicas de pacientes con deficiencia de ASL demuestran una alta incidencia de fibrosis crónica progresiva del hígado. Este hallazgo se puede ver, pero con mucha menos frecuencia en otros trastornos del ciclo de la urea y se están realizando estudios para determinar mejor la fisiopatología exacta. Es importante proporcionar asesoramiento genético para evaluar el riesgo para otros miembros de la familia.

DIAGNÓSTICO

– DIAGNÓSTICO PRESINTOMÁTICO: El cribado neonatal o prueba del talón ayuda al inicio de un tratamiento adecuado, que previene muchas de las descompensaciones y sus posibles secuelas. Está disponible en varios países europeos, pero todavía no hay suficiente experiencia a pesar de ello, por el escaso número de casos.
– DIAGNÓSTICO SINTOMÁTICO: se realiza en base a la presentación clínica: 
– DIAGNÓSTICO PRENATAL: Es posible realizar un diagnóstico prenatal cuando se han identificado dos mutaciones patogénicas en la familia.

El diagnóstico de un trastorno del ciclo de la urea (UCD) en un individuo sintomático se basa en datos clínicos, bioquímicos y de genética molecular.

valuación de un recién nacido con hiperamonemia

La elevación de la concentración de amonio en plasma suele ser la primera anomalía de laboratorio identificada en la mayoría de los trastornos del ciclo de la urea. Una concentración plasmática de amoníaco de 150 μmol / L o más asociada con una brecha aniónica normal y una concentración normal de glucosa en plasma es una fuerte indicación de un UCD.

El análisis cuantitativo de aminoácidos en plasma se puede utilizar para llegar a un diagnóstico.

  • La concentración plasmática de citrulina ayuda a discriminar entre los defectos del ciclo de la urea proximal y distal, ya que la citrulina es el producto de las enzimas proximales (CPS1, OTC y NAGS) y un sustrato para las enzimas distales (ASS1, ASL, ARG1).
    • La citrulina plasmática está ausente o presente solo en pequeñas cantidades en la deficiencia de CPS1 de inicio neonatal, deficiencia de NAGS y deficiencia de OTC, y está presente en concentraciones bajas a bajas normales en la enfermedad de inicio tardío. La citrulina plasmática también se reduce en la deficiencia de ORNT1.
    • Se observa una elevación marcada en la concentración plasmática de citrulina en la deficiencia de ASS1.
    • Se puede observar una elevación moderada en la citrulina plasmática en la deficiencia de citrina, junto con una relación treonina / serina elevada.
    • Se observa un aumento más moderado (~ 2 a 5 veces) en la concentración de citrulina en plasma en la deficiencia de ASL, que también se asocia con altos niveles de ácido argininosuccínico (ASA) en plasma y orina. Nota: ASA está ausente en individuos no afectados.
    • La concentración plasmática de citrulina suele ser normal en la deficiencia de ARG1.
  • La concentración plasmática de arginina está marcadamente elevada en la deficiencia de ARG1. Se puede reducir en todos los otros trastornos del ciclo de la urea; sin embargo, en defectos parciales de la enzima UCD, puede ser normal.
  • La concentración plasmática de ornitina está elevada en la deficiencia de ORNT1, en la que la homocitrulina en orina también está elevada. La ornitina no está elevada en la deficiencia de OTC.

 

El ácido orótico urinario se mide para distinguir la deficiencia de CPS1 o la deficiencia de NAGS de la deficiencia de OTC. Es normal o bajo en deficiencia de CPS1 y deficiencia de NAGS y significativamente elevado en deficiencia de OTC. Nota: La excreción urinaria de ácido orótico también puede aumentar en la argininemia (deficiencia de ARG1) y la citrulinemia tipo I (deficiencia de ASS1).

El análisis de aminoácidos en orina puede usarse para identificar la presencia de homocitrulina en orina, observada en la deficiencia de ORNT1. Además, las concentraciones de ASA son más altas en la orina que en el plasma y, por lo tanto, el perfil de aminoácidos en la orina puede ser útil cuando los picos pequeños de ASA o sus anhídridos son difíciles de resolver en el análisis de aminoácidos en plasma.

Pruebas genéticas moleculares

Las pruebas genéticas moleculares son el método principal de confirmación diagnóstica para los ocho UCD, las pruebas enzimáticas pueden ser útiles si las moleculares no son concluyentes

Trastornos del ciclo de la urea: genética molecular

Nombre de la enfermedad Gene Proteína Seleccionar enlaces OMIM
Deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I CPS1 Carbamoil-fosfato sintasa 608307
237300
Deficiencia de ornitina transcarbamilasa cuerpos de cadetes militares Ornitina carbamoiltransferasa 300461
311250
Deficiencia de ASS1 ( citrulinemia tipo I ) ASS1 Argininosuccinato sintasa 603470
215700
Deficiencia de ASL (aciduria argininosuccínica) ASL Argininosuccinato liasa 608310
207900
Deficiencia de arginasa ARG1 Arginase-1 608313
207800
Deficiencia de NAGS NAGS N-acetilglutamato sintasa 608300
237310
Deficiencia de ornitina translocase (ORNT1) SLC25A15 Transportador de ornitina (ORNT1) 603861
238970
Deficiencia de citrina SLC25A13 Citrina 603859
605814
603471

Actividad enzimática

  • Deficiencia de CPS1, deficiencia de NAGS o deficiencia de OTC: hepatocitos
  • Deficiencia de ASL, deficiencia de ASS1 o deficiencia de ORNT1: fibroblastos
  • Deficiencia de ARG1: eritrocitos

 

Diagnóstico diferencial de los trastornos del ciclo de la urea

  • Enfermedades del hígado y del tracto biliar.
    • Infección por el virus del herpes simple
    • Derivación vascular del hígado.
    • Atresia biliar
    • Insuficiencia hepática aguda
  • Medicamentos
    • Ácido valproico
    • Ciclofosfamida
    • Ácido 5-pentanoico

Trastornos genéticos a considerar en el diagnóstico diferencial de un trastorno del ciclo de la urea

Trastorno Gen (s) MOI Características clínicas de este trastorno
Superposición con UCD Distinguir de UCD
Acidemia propiónica PCCA, PCCB Arkansas Hiperamonemia Acidosis metabólica, hiperglicemia, ácidos orgánicos diagnósticos, perfil de cilcarnitina.
Acidemia metilmalónica aislada MUT, MMAA, MMAB y otros Arkansas Hiperamonemia Acidosis metabólica, ácidos orgánicos de diagnóstico, perfil de acilcarnitina.
Acidemia isovalérica
(OMIM 243500 )
IVD Arkansas Hiperamonemia Acidosis metabólica (posiblemente), ácidos orgánicos de diagnóstico, perfil de acilcarnitina
Deficiencia de anhidrasa carbónica VA CA5A Arkansas Hiperamonemia ↑ lactato u ácidos orgánicos en orina anormales
Intolerancia a la proteína lisinúrica SLC7A7 Arkansas Hiperamonemia ↑ lisina, ornitina, arginina en la orina
Trastornos de oxidación de ácidos grasos (ver SCAD , MCAD , VLCAD ) Muchos Arkansas Disfunción hepática ↑ diagnóstico de acilcarnitinas
Síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia (ver Hiperinsulinismo familiar ) GLUD1 ANUNCIO Hiperamonemia Hipoglucemia, hiperinsulinismo.
Deficiencia de avena (en neonatos)
(OMIM 258870 )
AVENA Arkansas Hiperamonemia La ornitina puede ser ↓ en  recién nacidos  que presentan w / hiperamonemia. Sin embargo, los pacientes mayores con deficiencia de OAT tienen niveles marcadamente ↑ de ornitina y no presentan w / hiperamonemia.
Tirosinemia tipo I FAH Arkansas Disfunción hepática Aminoácidos diagnósticos, succinilacetona
Galactosemia clásica GALT Arkansas Disfunción hepática ↑ galactosa-1-fosfato, ↓ galactosa-1-fosfato uridiltransferasa actividad enzimática
Trastornos mitocondriales. Muchos AR, mt, XL Disfunción hepática, ↓ citrulina (ocasionalmente) Aminoácidos plasmáticos con ↑ alanina, elevación de lactato plasmático

AD =  ; AR =  ; MCAD = deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena media; MOI =  ; mt = mitocondrial; OAT = ornitina aminotransferasa; SCAD = deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena corta; VLCAD = deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga; XL = 

PÁGINAS WEB DE INTERÉS

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