Investigaciones en Aciduria Glutárica tipo 1 Actualización

En marcha 2019

Registro Nacional de Aciduria Glutárica Tipo 1: se pondrán en contacto a través del email facilitado para participar en el “Estudio Multicéntrico en Aciduria Glutárica tipo I: Caracterización clínica, radiológica y neurocognitiva. Elaboración de un Registro Nacional” de la Dra Berta Zamora del Hospital 12 de Octubre de Madrid, para el que recibimos subvención a través de la Convocatoria 2019 de la Fundación
Mutua Madrileña.

Enlace al REGISTRO NACIONAL

RESUMEN

La iniciativa de este estudio parte de la demanda tanto de las familias de los niños afectados,
representados por la Asociación de familias GA1 (registro Nacional de Asociaciones 613620), como
de los profesionales implicados en su asistencia, con el fin de conocer más sobre la historia natural
de esta enfermedad. Para ello, proponemos la creación de una red de trabajo donde nuestra unidad,
Centro de referencia Nacional y Europeo para Enfermedades Metabólicas Hereditarias, establezca
lazos de unión con otros centros y sus pacientes.
Objetivos:
1. Crear un Registro Nacional de la GA-1
2. Describir la historia Natural de la GA-1
3. Estudiar las características Neurorradiológicas de los niños con GA-1
4. Realizar Valoraciones neurocognitivas a todos los niños diagnosticados con GA-1 de España

Estudio Multicéntrico en Aciduria Glutarica tipo I: Caracterización clínica, radiológica y neurocognitiva. Elaboración de un Registro Nacional.

Proyecto presentado a la convocatoria de subvenciones de la Fundación Mutua Madrileña el 6 de Marzo de 2019; el 19 de septiembre se recibió el diploma acreditativo de la subvención

En el proyecto colaboran 14 centros y cerca de 30 profesionales. La investigadora principal es la Dra Berta Zamora Crespo.

El objetivo de este estudio es el de realizar un proyecto multicéntrico para aunar nuestros conocimientos con el fin de poder acercarnos más a la realidad de esta patología desde una
perspectiva multidisciplinar. Pretendemos crear una red de trabajo donde se establezcan lazos de unión con otros centros y sus pacientes.

En Diciembre de 2019 se da comienzo al registro de pacientes.

La Aciduria Glutárica tipo I (GA-1) es un tipo de Aciduria Orgánica (AO), que se caracteriza por la deficiencia de la enzima glutaril Coenzima A deshidrogenasa (GDH), responsable de la deshidrogenación y descarboxilación del glutaril_CoA en la vía de la degradación de la lisina, hidrixilisina y triptófano, que origina compuestos ácidos neurotóxicos.

En relación al neurodesarrollo de los niños con diagnóstico de ECM existe escasa literatura al respecto, aunque se sabe que las enfermedades metabólicas conducen a graves discapacidades y dadas las características de las alteraciones cerebrales en las GA1, cambios en la sustancia blanca, lesión de los ganglios basales, hipoplasia cortical frontotemporal y de la neurotoxicidad acumulada, estos pacientes son de alto riesgo de daño neurológico y neurocognitivo. Incluso en los pacientes en tratamiento desde temprana edad, con dieta de restricción proteica y fármacos que favorecen la excreción del ácido glutárico y sus derivados, muestran frecuentes alteraciones neurorradiológicas y neurocognitivas.

Enlace a la Jornada Informativa del 2 de diciembre de 2022 sobre los primero resultados de los afectados evaluados

EN LOS MEDIOS

FEDER https://enfermedades-raras.org/index.php/actualidad/actualidad-movimiento-asociativo/13403-se-ponen-en-marcha-el-proyecto-de-investigaci%C3%B3n-para-crear-un-registro-nacional-de-acidemias-org%C3%A1nicas

FUND. MUTUA MADRILEÑA https://www.fundacionmutua.es/salud/ayudas-investigacion/convocatoria-anterior/2019/

VIDEO https://vimeo.com/362259543

ACTA https://imas12.es/wp-content/uploads/2019/ComInv/Actas%202019/ACTA%2008%20-%202019%20-%20CI%20i+12%20-%2008.07.2019.pdf

• Investigadores:
  • von Karnebeek, Clara (Coordinator)
    Stichting Katholieke Universiteit [THE NETHERLANDS]
  • Kölker, Stefan
    University of Heidelberg [GERMANY]
    
  • Fillat, Cristina
    Centro de Investigación Biomédica en Red, M.P (CIBER) [SPAIN]
    
  • Leavitt, Blair
    University of British Columbia [CANADA]
    
  • Coene, Karlien
    Stichting Katholieke Universiteit [THE NETHERLANDS]
  • Hrabé Angelis, Martin
    Helmholtz Zentrum München [GERMANY]
    
  • la Marca, Giancarlo
    University of Florence [ITALY]
    
  • Linster, Carole
    University of Luxembourg [LUXEMBOURG]
• Organizaciones de pacientes:
  • Familias GA1 [SPAIN]
  • Selbsthilfegruppe Glutarazidurie ev. [GERMANY]
  • Vereniging Volwassenen, Kinderen en Stofwisselingsziekten [THE NETHERLANDS]

RESUMEN

Los errores congénitos del metabolismo de la lisina, como la epilepsia dependiente de piridoxina (PDE) y la aciduria glutárica tipo 1 (GA1), causan síntomas neurológicos debilitantes, a menudo progresivos. Aunque la detección temprana a través de mejores diagnósticos y exámenes de detección del recién nacido permite el inicio de una dieta médica, esta terapia a menudo no es efectiva, lo que genera resultados variables y una carga de enfermedad considerable. Nuestro proyecto internacional CHARLIE combina la experiencia de los representantes de pacientes de GA1 y PDE, científicos básicos y clínicos, para identificar de forma colaborativa biomarcadores, nuevos mecanismos de enfermedades y, lo que es más importante, desarrollar y probar nuevas terapias. Una estrategia inhibe la enzima corriente arriba, con el potencial de reducir la acumulación de metabolitos dañinos, previniendo así el daño cerebral. Primero aplicaremos esta terapia genética en sistemas modelo PDE y GA1, como células madre neuronales y modelos de ratón. Además, investigaremos la terapia génica para rescatar la enzima GA1 deficiente y la reducción de moléculas tóxicas altamente reactivas en PDE. Para evaluar y comparar la eficacia de estos diferentes enfoques de tratamiento, realizaremos análisis conductuales, bioquímicos, morfológicos, enzimáticos y metabolómicos no dirigidos. Con nuestras organizaciones de defensa de los pacientes, daremos prioridad a las estrategias de tratamiento más prometedoras y mejoraremos la preparación para los ensayos. Para informar a las familias, profesionales y grupos de interés, organizaremos reuniones periódicas. Juntos buscaremos la traslación de conocimientos de laboratorio a cabecera, por ejemplo, ensayos clínicos y acceso a medicamentos, hacia mejores resultados para los pacientes y familias con PDE y GA1. Investigaremos la terapia génica para rescatar la enzima GA1 deficiente y la reducción de moléculas tóxicas altamente reactivas en PDE. Para evaluar y comparar la eficacia de estos diferentes enfoques de tratamiento, realizaremos análisis conductuales, bioquímicos, morfológicos, enzimáticos y metabolómicos no dirigidos. Con nuestras organizaciones de defensa de los pacientes, daremos prioridad a las estrategias de tratamiento más prometedoras y mejoraremos la preparación para los ensayos. Para informar a las familias, profesionales y grupos de interés, organizaremos reuniones periódicas. Juntos buscaremos la traslación de conocimientos de laboratorio a cabecera, por ejemplo, ensayos clínicos y acceso a medicamentos, hacia mejores resultados para los pacientes y familias con PDE y GA1. Investigaremos la terapia génica para rescatar la enzima GA1 deficiente y la reducción de moléculas tóxicas altamente reactivas en PDE. Para evaluar y comparar la eficacia de estos diferentes enfoques de tratamiento, realizaremos análisis conductuales, bioquímicos, morfológicos, enzimáticos y metabolómicos no dirigidos. Con nuestras organizaciones de defensa de los pacientes, daremos prioridad a las estrategias de tratamiento más prometedoras y mejoraremos la preparación para los ensayos. Para informar a las familias, profesionales y grupos de interés, organizaremos reuniones periódicas. Juntos buscaremos la traslación de conocimientos de laboratorio a cabecera, por ejemplo, ensayos clínicos y acceso a medicamentos, hacia mejores resultados para los pacientes y familias con PDE y GA1. Realizaremos análisis conductuales, bioquímicos, morfológicos, enzimáticos, metabolómicos no dirigidos. Con nuestras organizaciones de defensa de los pacientes, daremos prioridad a las estrategias de tratamiento más prometedoras y mejoraremos la preparación para los ensayos. Para informar a las familias, profesionales y grupos de interés, organizaremos reuniones periódicas. Juntos buscaremos la traslación de conocimientos de laboratorio a cabecera, por ejemplo, ensayos clínicos y acceso a medicamentos, hacia mejores resultados para los pacientes y familias con PDE y GA1. Realizaremos análisis conductuales, bioquímicos, morfológicos, enzimáticos, metabolómicos no dirigidos. Con nuestras organizaciones de defensa de los pacientes, daremos prioridad a las estrategias de tratamiento más prometedoras y mejoraremos la preparación para los ensayos. Para informar a las familias, profesionales y grupos de interés, organizaremos reuniones periódicas. Juntos buscaremos la traslación de conocimientos de laboratorio a cabecera, por ejemplo, ensayos clínicos y acceso a medicamentos, hacia mejores resultados para los pacientes y familias con PDE y GA1.

ESTUDIO DE DRA CRISTINA FILLAT FONS «Terapia génica con vectores virales adeno-asociados AAV9-GCDH para corregir la acidúria glutárica tipo I en ratones Gcdh -/-» Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.

Consiguió financiación en el XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

La aciduria glutárica tipo I (AG1, MIM 231670) es un error congénito del metabolismo causado por la deficiencia heredada de glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH). Esta enzima cataliza la descarboxilación oxidativa de glutaril-CoA en el metabolismo de la lisina. La deficiencia de GCDH da como resultado la acumulación de metabolitos supuestamente tóxicos glutaril-CoA, glutarilcarnitina (GC), ácido glutárico (GA) y ácido 3-hidroxiglutárico (3-OHGA). Las personas no tratadas comúnmente desarrollan distonía y daño estriatal irreversible, con un alto riesgo de muerte prematura. Las terapias actuales se basan en un control dietético estricto, pero no pueden prevenir el daño estriatal en un tercio de las personas diagnosticadas.

Se ha generado un modelo de ratón de AG1 que constituye una buena plataforma para interrogar la patología y la intervención terapéutica. En el presente proyecto, estamos trabajando en el desarrollo de una estrategia de terapia génica para la aciduria glutárica tipo I basada en la administración de un vector adenoasociado (AAV) que transporta el gen GCDH y estamos evaluando su eficacia en el modelo de ratón Gcdh – / -. Hemos generado dos vectores AAV-GCDH que expresan GCDH a partir de un promotor eucariota endógeno o un promotor fuerte quimérico. La administración sistémica de cualquiera de los virus en ratones adultos jóvenes restaura el contenido del metabolito GC en suero que puede mantenerse al menos hasta 6 meses. La administración temprana de AAV-GCDH en ratones da lugar a una buena expresión de proteínas en el cerebro y restaura los niveles de GC en tejidos y fluidos corporales. La exposición de los animales a una dieta rica en lisina conduce a una letalidad del 70% cuando no se tratan. Es interesante resaltar que la administración temprana de AAV-GCDH rescata la supervivencia de los ratones. Los resultados actuales son alentadores para proponer una estrategia de terapia génica para AG1.

EN LOS MEDIOS

CHAnging Rare disorders of LysInE metabolism CHARLIE

FUNDACIÓN RAMÓN ARECES

CHARLIE : CHAnging Rare disorders of LysInE metabolism

IDIBAPS

GERPRIS

REUNIÓN FACE TO FACE CONSORCIO CHARLIE 28-29 NOVIEMBRE EN BARCELONA

El pasado 28 y 29 de Noviembre tuvo lugar una reunión presencial en la que se expusieron los avances en cada uno de los equipos de investigación que se dejará reflejado en un Paper para poder informar a la población general.

En la actualidad hay equipos trabajando en los diferentes aspectos del proyecto en Italia, Alemania, Luxemburgo, Países Bajos, Canadá, EEUU y España

Fue una reunión llena de trabajos excelentes, generosidad y emoción gracias al encuentro entre los profesionales y las familias.

RESUMEN PROYECTO:

La aciduria glutárica tipo 1 (AG-I) es un trastorno neurológico grave debido a la deficiencia de glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH). A pesar de un diagnóstico precoz y del tratamiento dietético actual, basado en reducir los metabolitos neurotóxicos, un tercio de los pacientes desarrollan daño cerebral irreversible. El presente proyecto pretende desarrollar una nueva aproximación terapéutica con chaperonas farmacológicas, ya que en esta enfermedad existen mutaciones conformacionales prevalentes que son susceptibles de responder a este tipo de terapia. En un cribado previo de compuestos con actividad farmacológica aprobados por la FDA priorizamos 8 compuestos que podrían actuar como chaperonas para GCDH. El objetivo consiste en evaluar la eficacia de estos compuestos en modelos neuronales y en fibroblastos inmortalizados de pacientes AG-I. Si los compuestos resultaran eficaces estaríamos preparados para iniciar los estudios preclínicos.

EN LOS MEDIOS:

Resolución Ayuda Investigación clínica en Enfermedades Raras 2021

https://elglobal.es/industria/ayudas-merck-de-investigacion-2021-30-anos-en-defensa-de-la-salud/

La Fundación Merck Salud celebra el 30 aniversario de sus ayudas a las investigación

https://www.madridiario.es/fundacion-merck-salud-celebra-30-aniversario-entregando-ayudas-investigacion-2021

RESUMEN PROYECTO:

• Characterization and structure of the human lysine-2-oxoglutarate reductase domain, a novel therapeutic target for treatment of glutaric aciduria type 1

• Functional Versatility of the Human 2-Oxoadipate Dehydrogenase in the L-Lysine Degradation Pathway toward Its Non-Cognate Substrate 2-Oxopimelic Acid

• Inhibition and Crystal Structure of the Human DHTKD1-Thiamin Diphosphate Complex

• Deletion of 2-aminoadipic semialdehyde synthase limits metabolite accumulation in cell and mouse models for glutaric aciduria type 1

• DHTKD1 and OGDH display substrate overlap in cultured cells and form a hybrid 2-oxo acid dehydrogenase complex in vivo

EN LOS MEDIOS:

2022 NBS Research Summit

Webinar en inglés con la ponencia de Sander Houten, de Mount Sinai, «Novel Therapeutic Strategy for Glutaric Aciduria Type 1»

Pendiente de su puesta en marcha.

Proyecto de investigación con el Dr Domingo González-Lamuño de la insuficiencia renal en afectados de Aciduria Glutárica Tipo I.

Debido a los últimos artículos que refieren una incidencia considerable de trastorno renal, desde la AECOM nos proponen este estudio sobre el mecanismo de producción y tratamiento la insuficiencia renal en GA1 que está en fase de desarrollo del proyecto que será parte de la colaboración Hispano-Ítalo-Portuguesa.

Estudio de conectividad cerebral Dra Cazorla Sant Joan de Deu pendiente de su puesta en marcha.

Propuesta desde la unidad de neurología y movimiento del Hospital Sant Joan de Deu, dra Angels García-Cazorla y Alejandra Darling.

El estudio de conectividad cerebral se realizaría a través de las señales de electroencefalogramas (EEG), evaluando diferentes funciones cerebrales: atención, memoria, control motor, etc…Durante el registro una neuropsicóloga y una profesora de educación especial observan al paciente y aplicando la batería de tests, juegos, vídeos, etc.

Los EEG son analizados por un bioingeniero experto en análisis de señales, para hacer un mapa cerebral individualizado, de cada paciente.

Según los resultados hallados, podría aplicarse en una segunda fase, la estimulación cerebral eléctrica con objetivos también focalizados en cada niño/a (es decir para obtener alguna mejoría en concreto: en atención, aprendizaje, etc).

Estudio no iniciado.

CERRADO

Estudio de calidad de vida de la Dra Silvia Chumillas y la Dra Pilar Quijada del Hospital 12 de Octubre de Madrid.

Desde el comienzo de nuestra Asociación, ha sido el sueño, el objetivo principal, protocolizar los cuidados de nuestra enfermedad para que en cada rincón de España se realicen los mismos cuidados y tratamientos.

A través de un cuestionario de calidad de vida estandarizado en Europa, se reconocerán los focos en los que incidir. El consenso entre los profesionales de diferentes centros sanitarios expertos en GA1. hará posible un protocolo nacional de seguimiento, atención en urgencias y en procedimientos que requieran sedación, analgesia o anestesia.

Estudio iniciado por el servicio de metabólicas del Hospital 12 de Octubre de Madrid en Junio de 2020.

Si quieres participar en este proyecto, escribe un email a la investigadora principal para pedir tu cita para la videoconferencia, que tendrá una duración de 20 minutos.

metabolicas12octubre@hotmail.com

Resumen del proyecto:

“Aplicación de escala de calidad de vida MetabQoL1.0 en niños y adolescentes con errores congénitos del metabolismo”
Investigadora principal: Silvia Chumillas Calzada. Unidad de Enfermedades Metabólicas y Mitocondriales. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario 12 de Octubre.
Introducción

Los errores innatos del metabolismo de tipo de intoxicación son enfermedades multisistémicas que afectan a la calidad de vida de los niños y sus familias. Requieren dietas estrictas y complejas y, en la mayoría de las ocasiones, un gran número de medicamentos. Las secuelas neurológicas o algún tipo de discapacidad a menudo están presentes en su vida diaria. Se necesitan herramientas para saber cómo estas enfermedades pueden afectar la vida de los pacientes y sus familias.

MetabQoL 1.0 es una nueva escala de calidad de vida que puede ayudar a descubrir cuáles son los problemas de los pacientes con enfermedes como las acidurias orgánicas y los trastornos del ciclo de la urea. MetabQoL 1.0 se ha sido validada en varios idiomas y usada en otros países. Se trata de una escala con ítems espeficos para pacientes con enfermedades metabólicas, aplicada según rangos de edades y con formularios para familiares (padres o cuidadores principales) y pacientes.

Objetivos
1. Validar MetabQoL 1.0 en pacientes con acidurias orgánicas y trastornos del ciclo de la urea en un
hospital español
2. Conocer y cuantificar la calidad de vida en pacientes con estas enfermedades inicialmente en
nuestro centro y posteriormente en otros a nivel español.

Material y métodos
Se ha usado la guía “Pautas para la traducción y evaluación psicométrica de MetabQoL 1.0” para
traducir y validar MetabQoL al castellano. Un traductor profesional con experiencia ha traducido el
cuestionario del idioma original al español. Dos investigadores diferentes con amplia experiencia en
enfermedades metabólicas también han evaluado dicha traducción.
El cuestionario se aplicará mediante una entrevista personal con las familias y los pacientes en
presencia física de los mismos y la investigadora principal del Proyecto.

Referencias bibliográficas
1. Zeltner NA, Landolt MA, Baumgartner MR, Lageder S, Quitmann J, Sommer R, Karall D,
Mühlhausen C, Schlune A, Scholl-Bürgi S, Huemer M. “Living with Intoxication-Type Inborn
Errors of Metabolism: A Qualitative Analysis of Interviews with Paediatric Patients and Their
Parents” JIMD Rep. 2017;31:1-9
2. Zeltner NA, Baumgartner MR, Bondarenko A, Ensenauer R, Karall D, Kölker S, Mühlhausen C,
Scholl-Bürgi S, Thimm E, Quitmann J, Burgard P, Landolt MA, Huemer M. “Development and
Psychometric Evaluation of the MetabQoL 1.0: A Quality of Life Questionnaire for Paediatric
Patients with Intoxication-Type Inborn Errors of Metabolism” JIMD Rep. 2017;37:27-35