En la Convocatoria Translacional conjunta del EJPRD (European Joint Programme Rare Disease) JTC 2020 el proyecto en el que participa nuestra Asociación, CHARLIE, ha sido uno de los 30 elegidos de los 173 presentados. Un sueño para todas las familias, que pretende conocer en profundidad los biomarcadores, el metabolismo de la lisina y generar modelos de tratamiento independientes para conseguir un tratamiento eficaz de la aciduria glutárica tipo 1 y la epilepsia piridoxin sensible.
Está operativa la página web del proyecto donde podéis consultar los avances realizados https://charlie.science/
Participantes:
Investigadores:
Organizaciones de pacientes:
QUÉ ES CHARLIE: Charlie es un consorcio de investigación internacional cuyo objetivo son los errores congénitos poco comunes del metabolismo de la lisina.
Pacientes, científicos y médicos de 6 países diferentes trabajan juntos en este proyecto para desarrollar y validar nuevas terapias y biomarcadores para evitar el daño cerebral en GA1 y PDE.
RESUMEN
Los errores congénitos del metabolismo de la lisina, como la epilepsia dependiente de piridoxina (PDE) y la aciduria glutárica tipo 1 (GA1), causan síntomas neurológicos debilitantes, a menudo progresivos. Aunque la detección temprana a través de mejores diagnósticos y exámenes de detección del recién nacido permite el inicio de una dieta médica, esta terapia a menudo no es efectiva, lo que genera resultados variables y una carga de enfermedad considerable. Nuestro proyecto internacional CHARLIE combina la experiencia de los representantes de pacientes de GA1 y PDE, científicos básicos y clínicos, para identificar de forma colaborativa biomarcadores, nuevos mecanismos de enfermedades y, lo que es más importante, desarrollar y probar nuevas terapias. Una estrategia inhibe la enzima corriente arriba, con el potencial de reducir la acumulación de metabolitos dañinos, previniendo así el daño cerebral. Primero aplicaremos esta terapia genética en sistemas modelo PDE y GA1, como células madre neuronales y modelos de ratón. Además, investigaremos la terapia génica para rescatar la enzima GA1 deficiente y la reducción de moléculas tóxicas altamente reactivas en PDE. Para evaluar y comparar la eficacia de estos diferentes enfoques de tratamiento, realizaremos análisis conductuales, bioquímicos, morfológicos, enzimáticos y metabolómicos no dirigidos. Con nuestras organizaciones de defensa de los pacientes, daremos prioridad a las estrategias de tratamiento más prometedoras y mejoraremos la preparación para los ensayos. Para informar a las familias, profesionales y grupos de interés, organizaremos reuniones periódicas. Juntos buscaremos la traslación de conocimientos de laboratorio a cabecera, por ejemplo, ensayos clínicos y acceso a medicamentos, hacia mejores resultados para los pacientes y familias con PDE y GA1. Investigaremos la terapia génica para rescatar la enzima GA1 deficiente y la reducción de moléculas tóxicas altamente reactivas en PDE. Para evaluar y comparar la eficacia de estos diferentes enfoques de tratamiento, realizaremos análisis conductuales, bioquímicos, morfológicos, enzimáticos y metabolómicos no dirigidos. Con nuestras organizaciones de defensa de los pacientes, daremos prioridad a las estrategias de tratamiento más prometedoras y mejoraremos la preparación para los ensayos. Para informar a las familias, profesionales y grupos de interés, organizaremos reuniones periódicas. Juntos buscaremos la traslación de conocimientos de laboratorio a cabecera, por ejemplo, ensayos clínicos y acceso a medicamentos, hacia mejores resultados para los pacientes y familias con PDE y GA1. Investigaremos la terapia génica para rescatar la enzima GA1 deficiente y la reducción de moléculas tóxicas altamente reactivas en PDE. Para evaluar y comparar la eficacia de estos diferentes enfoques de tratamiento, realizaremos análisis conductuales, bioquímicos, morfológicos, enzimáticos y metabolómicos no dirigidos. Con nuestras organizaciones de defensa de los pacientes, daremos prioridad a las estrategias de tratamiento más prometedoras y mejoraremos la preparación para los ensayos. Para informar a las familias, profesionales y grupos de interés, organizaremos reuniones periódicas. Juntos buscaremos la traslación de conocimientos de laboratorio a cabecera, por ejemplo, ensayos clínicos y acceso a medicamentos, hacia mejores resultados para los pacientes y familias con PDE y GA1. Realizaremos análisis conductuales, bioquímicos, morfológicos, enzimáticos, metabolómicos no dirigidos. Con nuestras organizaciones de defensa de los pacientes, daremos prioridad a las estrategias de tratamiento más prometedoras y mejoraremos la preparación para los ensayos. Para informar a las familias, profesionales y grupos de interés, organizaremos reuniones periódicas. Juntos buscaremos la traslación de conocimientos de laboratorio a cabecera, por ejemplo, ensayos clínicos y acceso a medicamentos, hacia mejores resultados para los pacientes y familias con PDE y GA1. Realizaremos análisis conductuales, bioquímicos, morfológicos, enzimáticos, metabolómicos no dirigidos. Con nuestras organizaciones de defensa de los pacientes, daremos prioridad a las estrategias de tratamiento más prometedoras y mejoraremos la preparación para los ensayos. Para informar a las familias, profesionales y grupos de interés, organizaremos reuniones periódicas. Juntos buscaremos la traslación de conocimientos de laboratorio a cabecera, por ejemplo, ensayos clínicos y acceso a medicamentos, hacia mejores resultados para los pacientes y familias con PDE y GA1.
ESTUDIO DE DRA CRISTINA FILLAT FONS «Terapia génica con vectores virales adeno-asociados AAV9-GCDH para corregir la acidúria glutárica tipo I en ratones Gcdh -/-» Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.
Consiguió financiación en el XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)
La aciduria glutárica tipo I (AG1, MIM 231670) es un error congénito del metabolismo causado por la deficiencia heredada de glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH). Esta enzima cataliza la descarboxilación oxidativa de glutaril-CoA en el metabolismo de la lisina. La deficiencia de GCDH da como resultado la acumulación de metabolitos supuestamente tóxicos glutaril-CoA, glutarilcarnitina (GC), ácido glutárico (GA) y ácido 3-hidroxiglutárico (3-OHGA). Las personas no tratadas comúnmente desarrollan distonía y daño estriatal irreversible, con un alto riesgo de muerte prematura. Las terapias actuales se basan en un control dietético estricto, pero no pueden prevenir el daño estriatal en un tercio de las personas diagnosticadas.
Se ha generado un modelo de ratón de AG1 que constituye una buena plataforma para interrogar la patología y la intervención terapéutica. En el presente proyecto, estamos trabajando en el desarrollo de una estrategia de terapia génica para la aciduria glutárica tipo I basada en la administración de un vector adenoasociado (AAV) que transporta el gen GCDH y estamos evaluando su eficacia en el modelo de ratón Gcdh – / -. Hemos generado dos vectores AAV-GCDH que expresan GCDH a partir de un promotor eucariota endógeno o un promotor fuerte quimérico. La administración sistémica de cualquiera de los virus en ratones adultos jóvenes restaura el contenido del metabolito GC en suero que puede mantenerse al menos hasta 6 meses. La administración temprana de AAV-GCDH en ratones da lugar a una buena expresión de proteínas en el cerebro y restaura los niveles de GC en tejidos y fluidos corporales. La exposición de los animales a una dieta rica en lisina conduce a una letalidad del 70% cuando no se tratan. Es interesante resaltar que la administración temprana de AAV-GCDH rescata la supervivencia de los ratones. Los resultados actuales son alentadores para proponer una estrategia de terapia génica para AG1.
REUNIÓN FACE TO FACE CONSORCIO CHARLIE 28-29 NOVIEMBRE EN BARCELONA
El 28 y 29 de Noviembre de 2023 tuvo lugar una reunión presencial en la que se expusieron los avances en cada uno de los equipos de investigación que se dejará reflejado en un Paper para poder informar a la población general.
En la actualidad hay equipos trabajando en los diferentes aspectos del proyecto en Italia, Alemania, Luxemburgo, Países Bajos, Canadá, EEUU y España
Fue una reunión llena de trabajos excelentes, generosidad y emoción gracias al encuentro entre los profesionales y las familias.